胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白聯(lián)檢聯(lián)合宮頸長(zhǎng)度預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值

顏士蘭，凌奇，馬秋萍

蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院（太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院）產(chǎn)科，江蘇太倉(cāng) 215400

早產(chǎn)是指在妊娠28～37 周分娩，為新生兒高病死率、殘疾率的主要原因，早產(chǎn)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)超過(guò)10%[1]，隨著三胎政策在我國(guó)的實(shí)行、高齡產(chǎn)婦的增多，妊娠并發(fā)癥、合并癥大幅增加，醫(yī)源性早產(chǎn)的數(shù)量將進(jìn)一步升高。臨床上關(guān)于早產(chǎn)的預(yù)測(cè)尤為必要，預(yù)測(cè)指標(biāo)很多，比如孕婦有高危因素及既往高危病史等方面的臨床基本資料、近期研究較多的超聲下關(guān)于子宮頸管的長(zhǎng)度的檢測(cè)、子宮動(dòng)脈血流學(xué)方面的檢測(cè)以及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)生化標(biāo)志物等。但預(yù)測(cè)早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)在目前仍缺乏統(tǒng)一，特異度和敏感度方面也都很有限，難以滿足臨床需求[2]，尋找有效預(yù)測(cè)早產(chǎn)的指標(biāo)一直是臨床研究的重點(diǎn)[3]。任何單一早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)都存在一定的局限性，故聯(lián)合檢測(cè)是否可以提高預(yù)測(cè)價(jià)值越來(lái)越引起學(xué)者的關(guān)注。單獨(dú)檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1）、胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin, fFN)分別在早產(chǎn)預(yù)測(cè)的研究很多，而目前胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白（insulin-like growth factor binding protein-1/fetal fibronectin,IGFBP-1/fFN）聯(lián)檢在早產(chǎn)預(yù)測(cè)方面的研究很少，本文選取2021 年3 月—2022 年3 月蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院收治的140 例先兆早產(chǎn)孕婦為研究對(duì)象，探討陰道分泌物中IGFBP-1/fFN 聯(lián)檢、超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值，為提高臨床先兆早產(chǎn)的預(yù)測(cè)能力提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治分娩的先兆早產(chǎn)孕婦140 例為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生早產(chǎn)情況進(jìn)行分組，早產(chǎn)組38 例（27.1%），足月產(chǎn)組102 名（72.9%）。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，產(chǎn)婦均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：孕婦單胎分娩；孕28～37 周出現(xiàn)先兆早產(chǎn)癥狀入院，先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的描述[4]，有規(guī)律性宮縮（4 次/20 min或8 次/60 min），宮頸未擴(kuò)張。

排除標(biāo)準(zhǔn)：臨產(chǎn)孕婦；在24 h 內(nèi)發(fā)生過(guò)性交史；中途退出研究孕婦；胎盤早剝、前置胎盤；發(fā)生中等或重度陰道流血癥狀。

1.3 方法

1.3.1 宮頸分泌物胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白（IGFBP-1/fFN）檢測(cè)本研究采用無(wú)錫博慧斯生物醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)的IGFBP-1/fFN 聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（膠體金法），方法如下：①讓患者仰面躺下，擴(kuò)陰器擴(kuò)張后用一次性使用拭子小心插入陰道至后穹窿處（深度約5～7 cm），輕輕蘸取陰道分泌物，約10 s 后將拭子取出；②馬上把拭子插至樣本緩沖液瓶?jī)?nèi)，對(duì)拭子末端行10～15 s 的用力旋轉(zhuǎn)操作，以洗滌掉樣本所含蛋白等物質(zhì)；③自剪撕線區(qū)域?qū)X箔包裝撕開，將試紙取出，將白色端（具有箭頭標(biāo)記）完全浸沒(méi)在含有樣本的緩沖液中，并保持30 s，30 s 后將試紙條拿出；④10 min 內(nèi)觀察結(jié)果。

1.3.2 超聲檢測(cè)子宮頸長(zhǎng)度使用GE Voluson E10型號(hào)的彩色多普勒超聲，探頭頻率為3.5 MHz，方法如下：①排空膀胱后取仰臥位；②陰道內(nèi)置超聲探頭,輕輕觸及宮頸,緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)探頭至宮頸矢狀面,將子宮頸內(nèi)外口和子宮頸管清晰顯示；③放大圖像，使其在整個(gè)屏幕上呈2/3 占比，對(duì)宮頸內(nèi)外口相距長(zhǎng)度展開準(zhǔn)確測(cè)量；④將本操作重復(fù)測(cè)量3 次，測(cè)量的子宮頸長(zhǎng)度是3 次中的最短距離。

1.3.3 判定標(biāo)準(zhǔn)①使用IGFBP-1/fFN 聯(lián)檢判定早產(chǎn) 的 標(biāo) 準(zhǔn)：IGFBP-1≥25 ng/mL 判 定 為 陽(yáng) 性，IGFBP-1＜25 ng/mL 為陰性，fFN≥50 ng/mL 為陽(yáng)性，fFN＜50 ng/mL 為陰性[4]，IGFBP-1/fFN 聯(lián)檢陰性：T1和T2 均未顯色：孕婦胎膜完整，無(wú)論有無(wú)先兆早產(chǎn)癥狀，近期（1～2 周）分娩的可能較低。陽(yáng)性：T1 和T2 均顯色：孕婦發(fā)生胎膜早破早產(chǎn)或近期分娩風(fēng)險(xiǎn)較大。T1 未顯色，T2 顯色：孕婦胎膜完整，對(duì)有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較大。T1 顯色，T2 未顯色（少見(jiàn)）：胎膜可能出現(xiàn)高位、微小破損，孕婦發(fā)生宮內(nèi)感染或大量破水的風(fēng)險(xiǎn)加大。②宮頸長(zhǎng)度判定早產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：宮頸長(zhǎng)度≤25 mm 視為陽(yáng)性，＞25 mm 為陰性[5]。IGFBP-1/fFN 和宮頸長(zhǎng)度兩項(xiàng)均陽(yáng)性視為聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組臨床基本資料和陰道超聲檢查結(jié)果；對(duì)比兩組IGFBP-1/fFN、宮頸長(zhǎng)度（cervical length，CL）的測(cè)定結(jié)果對(duì)比；分別分析IGFBP-1/fFN、CL 及IGFBP-1/fFN、CL 聯(lián)合檢測(cè)3 種方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結(jié)果比較

兩組年齡、孕產(chǎn)次、檢測(cè)孕周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組分娩孕周、CL 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結(jié)果比較(±s)

表1 兩組臨床基本資料和陰道超聲檢查結(jié)果比較(±s)

2.2 兩組IGFBP-1/fFN 及CL 的檢測(cè)結(jié)果比較

受檢的140 例孕婦中，早產(chǎn)組和足月產(chǎn)組分別為38 例和102 例，IGFBP-1/fFN（+）50 例，早產(chǎn)組、足月產(chǎn)組分別為28 例、22 例；CL（+）25 例，早產(chǎn)組、足月產(chǎn)組分別為20 例、5 例；IGFBP-1/fFN（+）合并CL（+），21 例早產(chǎn)組、足月產(chǎn)組分別為20 例、1 例，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組IGFBP-1/fFN 及CL 檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 IGFBP-1/fFN、CL 單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

IGFBP-1/fFN 檢測(cè)的靈敏度最高，為73.6%，IGFBP-1/fFN+CL 測(cè)定的準(zhǔn)確率、特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值依次是86.4%、99.0% 與95.2%，均明顯高于IGFBP-1/fFN 和CL 單獨(dú)檢測(cè)，見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值（%）

3 討論

3.1 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1/胎兒纖維連接蛋白聯(lián)檢在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面的應(yīng)用價(jià)值

IGFBP-1 主要存在于母體蛻膜細(xì)胞（Decidual cell）中，宮頸分泌物中的IGFBP-1 在正常妊娠22 周時(shí)不能檢測(cè)到，當(dāng)產(chǎn)婦有宮縮或其他先兆早產(chǎn)癥狀時(shí)，絨毛膜與蛻膜分離，產(chǎn)婦宮頸黏液中能檢測(cè)到外漏的蛻膜蛋白，可以進(jìn)行早產(chǎn)的預(yù)測(cè)。羊水內(nèi)IGFBP-1 含量高出血清內(nèi)100～1000 倍，發(fā)生胎膜早破時(shí)，在陰道分泌物中就含有大量的IGFBP-1,可為胎膜早破的診斷提供可靠依據(jù)。Melchor JC 等[6]發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)自發(fā)性早產(chǎn)方面，IGFBP-1 優(yōu)于fFN。

fFN 負(fù)責(zé)絨毛與蛻膜的連接、粘附。若產(chǎn)婦有宮縮等早產(chǎn)癥狀時(shí)，則此時(shí)能檢測(cè)到濃度異常升高的fFN，提示產(chǎn)婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。展開對(duì)陰道分泌物內(nèi)fFN 含量，常用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)[8]，在自發(fā)性早產(chǎn)中，陰道分泌物中fFN 含量明顯增高，也有學(xué)者認(rèn)為雖然fFN 有很高的陰性預(yù)測(cè)值，但對(duì)于無(wú)癥狀孕婦，基本無(wú)臨床意義[9]。

臨床上對(duì)于無(wú)法判斷是早產(chǎn)或隱匿性胎膜早破的情況，可行IGFBP-1/fFN 聯(lián)合檢測(cè)，有以下優(yōu)勢(shì)：①一次取樣，檢測(cè)2 個(gè)指標(biāo)，方便操作，可提高依從性；②降低胎膜早破的漏診率；③降低制造成本，減少患者費(fèi)用；④避免反復(fù)取樣產(chǎn)生宮縮，降低感染。僅有少量研究涉及IGFBP-1/fFN 聯(lián)合測(cè)定，邱旭軍等[10]的研究顯示，通過(guò)聯(lián)檢試劑盒對(duì)胎膜早破以及早產(chǎn)施以監(jiān)測(cè)，在特異度、靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值方面，和其他國(guó)家同類產(chǎn)品存在高度統(tǒng)一性。此次研究所用IGFBP-1/fFN 聯(lián)合測(cè)定試劑盒（膠體金法）為博慧斯生物醫(yī)藥科技公司（無(wú)錫）產(chǎn)品，提示IGFBP-1/fFN 聯(lián)檢的靈敏度較高，為73.6%。

3.2 宮頸長(zhǎng)度在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面的應(yīng)用價(jià)值

孕中期CL＜25 mm 和早產(chǎn)存在聯(lián)系[11]。若24 周前經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度＜25 mm，在《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南2014 年版》中，推薦作為高?；颊叩念A(yù)測(cè)方法。為了降低早產(chǎn)的發(fā)生，也有研究提倡，不管高危低危孕婦，都可以行動(dòng)態(tài)檢測(cè)宮頸長(zhǎng)度[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，孕20 周的宮頸縮短率在早產(chǎn)高危孕婦超過(guò)20%，同時(shí)在孕34 周前出現(xiàn)早產(chǎn)的概率超過(guò)了95%[13]。有研究人員分析了600 名普通初產(chǎn)婦，早產(chǎn)發(fā)生率愈大，宮頸縮短愈明顯[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，CL（+）25 例，早產(chǎn)組20 例，足月產(chǎn)組5例，對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)有一定的診斷價(jià)值。

3.3 宮頸分泌物內(nèi)IGFBP-1/fFN 聯(lián)檢+CL 在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面的應(yīng)用價(jià)值

在早產(chǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性方面，聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)有優(yōu)勢(shì)，對(duì)產(chǎn)科醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)估臨床是否出現(xiàn)早產(chǎn)起到一定幫助作用，早期干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群，可改善早產(chǎn)兒結(jié)局，減少不必要的對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群的干預(yù)，節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生資源，也有助于孕婦焦慮心理的減輕[15]。本研究發(fā)現(xiàn),在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面，IGFBP-1/fFN+CL 聯(lián)合測(cè)定檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)的準(zhǔn)確率、特異度、靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值依次為86.4%、99.0%、52.6%、84.9%、95.2%，其特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率均高于單一方法，能有效彌補(bǔ)單一指標(biāo)檢測(cè)造成的誤差，給產(chǎn)科醫(yī)師的臨床處理提供了更加準(zhǔn)確、客觀的依據(jù)。

綜上所述，優(yōu)生優(yōu)育是我國(guó)一項(xiàng)基本政策，也是各國(guó)關(guān)注的問(wèn)題，如何預(yù)測(cè)預(yù)防早產(chǎn)、降低早產(chǎn)兒出生率一直備受關(guān)注。IGFBP-1/fFN 和CL 聯(lián)合檢測(cè)，有方法簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)性的優(yōu)勢(shì)，且價(jià)格低,有明顯的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的研究?jī)r(jià)值，倡導(dǎo)臨床運(yùn)用推廣。