基于乳腺數(shù)字X射線圖像紋理分析對乳腺BI-RADS 4類以上鈣化灶定性診斷的價值

羅成龍，宋一曼，于 湛，岳松偉，張永高，高劍波，丁昌懋

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科 鄭州 450052

乳腺癌是中國女性癌癥死亡的主要原因之一[1]。乳腺數(shù)字X射線攝影在乳腺癌的影像學(xué)檢查中發(fā)揮著重要作用，不僅能夠發(fā)現(xiàn)腺體內(nèi)腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲等惡性征象，其優(yōu)勢還體現(xiàn)在能夠發(fā)現(xiàn)各種形態(tài)的乳腺鈣化灶，而某些形態(tài)的鈣化灶往往是乳腺癌的唯一影像學(xué)征象。乳腺鈣化灶是指異常鈣質(zhì)在乳腺組織內(nèi)沉積[2]。現(xiàn)今關(guān)于乳腺鈣化灶形成機制的研究尚未達成統(tǒng)一認識，但是較為普遍的認知是惡性鈣化較良性鈣化的成分更為復(fù)雜[3]。紋理分析是一種新興的計算機輔助診斷技術(shù)，以非侵入方式定量顯示圖像像素排列方式的細微變化，不受圖像灰度和診斷者主觀因素的限制[4]，可以比較客觀地反映圖像像素所對應(yīng)人體組織結(jié)構(gòu)的變化，在一定程度上反映病變的特征。本研究探討了基于乳腺數(shù)字X射線圖像紋理分析對BI-RADS 4類以上鈣化灶進行定性的可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2016年3月至2020年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行乳腺數(shù)字X射線攝影發(fā)現(xiàn)的、BI-RADS 4a及以上的乳腺鈣化灶患者178例。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有乳腺手術(shù)史、乳腺炎病史、乳腺放化療史，妊娠期及哺乳期患者。

所有乳腺鈣化灶在X射線引導(dǎo)下行穿刺導(dǎo)絲定位后手術(shù)切除，以病理學(xué)檢查結(jié)果為最終病理結(jié)果。一人有多個鈣化灶的僅取其最有代表性的或者隨機選擇其一。178例中良性117例，患者年齡25～68歲，中位年齡47歲；惡性61例，患者年齡27～87歲，中位年齡48歲。

1.2 儀器與方法所有患者在乳腺數(shù)字X射線攝影設(shè)備(美國GE Senographe Essential、中國聯(lián)影uMammo 890i)上行患側(cè)乳腺頭尾位(CC位)和側(cè)位[內(nèi)外側(cè)位(LM位)/外內(nèi)側(cè)位(ML位)]攝片，確認鈣化灶在乳腺腺體內(nèi)的大體位置，設(shè)計二維導(dǎo)絲定位的進針方向及深度。再更換帶刻度標(biāo)記及穿刺進針孔的乳腺壓迫板進行導(dǎo)絲定位并妥善固定，防止其移位。

1.3 紋理特征提取選取鈣化灶顯示范圍最大且清晰的CC位或ML位(部分為LM位)圖像進行預(yù)處理，得到標(biāo)準(zhǔn)化圖像后導(dǎo)入MaZda紋理分析軟件(Version 4.6，http：//www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)中進行圖像紋理特征提取。由1名具有10 a以上乳腺影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師沿鈣化邊緣手動勾畫感興趣區(qū)(ROI)。以不同顏色分別對應(yīng)良性鈣化灶和惡性鈣化灶(圖1)。采用6種紋理提取方法分析兩組病變ROI圖像：灰度直方圖、灰度絕對梯度、灰度游程矩陣、灰度共生矩陣、自回歸模型、小波變換，共獲得300個紋理特征。

A：紅色，病理示腺??；B:綠色，病理示浸潤性導(dǎo)管癌

采用費希爾參數(shù)法(Fisher)、最小分類誤差與最小平均相關(guān)系數(shù)法(PA)和相關(guān)信息測度法(MI)3種特征向量降維算法，每一算法從300個紋理特征中篩選出10個最具鑒別診斷意義的紋理特征，然后將上述3種算法聯(lián)合使用，得到第4組最佳紋理特征(MI+PA+F，MPF)，MPF含30個最佳紋理特征。

1.4 線性判別分析法(LDA)和非線性判別分析法(NDA)判別乳腺鈣化灶的效能以7∶3的比例將所有病例隨機分為測試集(良性82例、惡性43例)和驗證集(良性35例、惡性18例)。以MaZda軟件提供的LDA和NDA分別依據(jù)上述4組最佳紋理特征對病灶進行分類，計算良惡性病變的最小誤判率。其中LDA用K近鄰分類器(KNN，其中K=1)進行分類,NDA采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)進行分類。

1.5 Logistic模型判別乳腺鈣化灶的效能以Mann-WhitneyU檢驗比較測試集良惡性病變間MPF組(30個)最佳紋理特征的差異。以線性回歸評估測試集中良惡性病變間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的紋理特征的共線性程度，剔除方差膨脹系數(shù)>10的紋理特征后，將剩余紋理特征采用向前逐步選擇法進行Logistic回歸分析，構(gòu)建依據(jù)最佳紋理特征定性鈣化灶的診斷模型，以Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的擬合優(yōu)度。繪制ROC曲線，分析模型診斷測試集和驗證集良惡性鈣化灶的效能[5]。采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 LDA法和NDA法判別乳腺鈣化灶的效能3種特征向量降維算法篩選的最佳紋理特征見表1。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，將4種方式降維后獲得的紋理特征分別采用LDA法及NDA法進行判別分析，結(jié)果見表2。測試集中，NDA-MPF法將10例良性誤判為惡性，7例惡性誤判為良性，誤判率最低(13.60%)；驗證集中，NDA-MPF法共誤判5例，誤判率最低(9.43%)。

表1 測試集中3種特征向量降維算法篩選的最佳紋理特征

表2 不同降維方式降維后判別良惡性鈣化灶的結(jié)果

2.2 Logistic模型判別乳腺鈣化灶的效能測試集中良惡性病變間共存在21個差異有統(tǒng)計學(xué)意義的紋理特征，采用線性回歸從中剔除存在多重共線性的14個紋理特征后，剩余7個紋理特征納入Logistic回歸分析，結(jié)果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy為區(qū)分良惡性鈣化灶的因素(表3)。對回歸模型進行Hosmer-Lemeshow檢驗，結(jié)果表明模型擬合度好，無偏離擬合(P=0.692)。繪制該模型鑒別測試集乳腺鈣化灶良惡性的ROC曲線，AUC(95%CI)為0.750(0.665～0.835)，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.712、0.767、0.622；用驗證集評價構(gòu)建的回歸模型，結(jié)果顯示該模型鑒別良惡性病變的AUC(95%CI)為0.771(0.642～0.901)，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.717、0.833、0.629。見圖2。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

圖2 Logistic模型鑒別測試集與驗證集乳腺良惡性鈣化灶的ROC曲線

3 討論

2019年版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]中明確指出：乳腺鈣化依據(jù)形態(tài)可分為典型良性鈣化和可疑鈣化，后者包括不定形、粗糙不均質(zhì)、細小多形性、細線樣或細線樣分支狀鈣化；依據(jù)分布方式可分為彌漫分布、區(qū)域分布、集群分布、線樣分布和線段樣分布，線段樣分布的惡性可能性最高。因此，在臨床工作中對于乳腺鈣化灶的性質(zhì)判斷通常需要結(jié)合鈣化的形態(tài)和分布綜合評估。中華醫(yī)學(xué)會2020年版《中國女性乳腺癌篩查指南》中提出的乳腺數(shù)字X射線攝影的評估分類中規(guī)定：BI-RADS 4類為可疑惡性(惡性可能性2%～95%)，建議行病理學(xué)檢查以明確診斷[7]。由于各級各類醫(yī)院放射診斷醫(yī)生的業(yè)務(wù)水平有較大差異，對BI-RADS分級存在認識不足或認識誤區(qū)，導(dǎo)致診斷為BI-RADS 4a以上鈣化灶的假陽性率偏高，在給患者身心健康帶來傷害的同時，也加重了患者家庭及醫(yī)療保障系統(tǒng)的負擔(dān)。

1972年Sutton and Hall首次將圖像紋理分析應(yīng)用于肺部疾病影像診斷中，此后這一技術(shù)逐步被應(yīng)用到醫(yī)學(xué)影像的各個領(lǐng)域中，近年來成為計算機輔助診斷的研究熱點。目前乳腺影像圖像紋理分析多是關(guān)注腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲等征象，用于病變定性、病變分期、預(yù)后及療效評估等方面。鄧義等[8]發(fā)現(xiàn)基于磁共振動態(tài)增強早期圖像的紋理分析中，由灰度共生矩陣產(chǎn)生的紋理特征能夠有效鑒別乳腺良惡性病變。程勇等[9]分析乳腺癌患者術(shù)前胸部增強CT動脈期圖像，并結(jié)合其紋理特征，提出差異方差及WavEnLH_s-4等紋理特征可有效預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。曹崑等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)圖像紋理特征中的能量和熵在評價乳腺癌新輔助化療療效中具有較明確優(yōu)勢。目前針對乳腺數(shù)字X射線圖像中鈣化灶的研究，多停留在提高檢出率和形態(tài)學(xué)觀察方面。如蔡雅麗等[11]回顧性分析了316例患者的乳腺數(shù)字X射線圖像，發(fā)現(xiàn)利用支持向量機、隨機森林和自適應(yīng)增強算法對乳腺鈣化灶的自動分類結(jié)果精確率分別達到 90.0%、81.5%和 87.5%，優(yōu)于放射科醫(yī)師憑經(jīng)驗獲得的診斷結(jié)果。但是從紋理分析的角度對鈣化灶進行定性的研究尚未見報道。

本研究中，乳腺良惡性鈣化灶之間共存在21個差異有統(tǒng)計學(xué)意義的紋理特征，它們大多是來自于灰度共生矩陣和自回歸模型?；叶裙采仃噮?shù)中熵及平方和均反映乳腺鈣化灶圖像的灰度偏差程度，其中熵是對圖像包含信息量的隨機性度量，平方和是指圖像像素均值平方的高低，兩者的差異表明乳腺惡性鈣化灶的圖像紋理更為隨機且不均勻，具有更高的異質(zhì)性。這與鄧義等[8]、曹崑等[10]的研究結(jié)果相符，表明灰度共生矩陣在乳腺良惡性病灶的鑒別中效能較優(yōu)，且惡性病灶中反映病灶內(nèi)部紋理復(fù)雜性的紋理參數(shù)均明顯高于良性病灶。此外本研究中源于自回歸模型的紋理特征，包括WavEnHL_s-4、WavEnHH_s-4等，也能夠較好地為乳腺良惡性鈣化灶的定性診斷提供幫助，這和程勇等[9]的研究結(jié)果一致，表明自回歸模型在乳腺良惡性病灶定性中有很好的診斷價值。本研究結(jié)果顯示使用NDA-MPF分類法對測試集和驗證集乳腺良惡性鈣化灶進行分類的誤判率最小，分別為13.60%和9.43%，表明NDA-MPF分類法對乳腺鈣化灶的定性診斷價值較高。這與張錦超等[12]針對乳腺葉狀腫瘤和纖維腺瘤的X射線圖像紋理特征分析的研究結(jié)果相符合，提示將3種紋理篩選方法綜合使用提取紋理特征，能夠彌補某一種方法單獨使用時的偏差，從而更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)ROI圖像紋理的差異。

另外，本研究同時采用最佳紋理特征構(gòu)建Logistic回歸模型，結(jié)果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy為區(qū)分良惡性鈣化灶的影響因素，該模型鑒別驗證集良惡性鈣化灶的AUC為0.771，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.717、0.833和0.629；這一結(jié)果亦說明依據(jù)最佳紋理特征判別良惡性鈣化灶可行并有客觀參考價值。

本研究尚存在一些不足：①病例數(shù)較少，尤其是乳腺惡性鈣化灶的病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，需要進一步擴大樣本量。②未對惡性鈣化灶進行更細致的病理分類研究。

綜上所述，基于乳腺數(shù)字X射線圖像的紋理分析對于鑒別乳腺良惡性鈣化灶具有較好的診斷價值，能夠為臨床診斷及治療方案的選擇提供較為客觀的依據(jù)。