Ⅱ/Ⅲ期胃癌術(shù)后患者預(yù)后預(yù)測模型的建立

李 婧，梁何俊，隋 鑫，秦艷茹

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

胃癌是我國常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國發(fā)病率和死亡率仍居高不下，均位列所有惡性腫瘤的第二位，嚴(yán)重威脅著我國人民的生命健康[1-2]。早期胃癌患者預(yù)后良好，但絕大多數(shù)患者就診時已處于局部進展期[3]。盡管D2切除術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期化療/化放療的綜合治療模式已被臨床廣泛采用，但仍有25%～48%患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的長期生存[3-4]。

美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)建立的TNM分期系統(tǒng)是目前最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)[5]，但對于Ⅱ/Ⅲ期胃癌，由于TNM分期系統(tǒng)中僅包含兩種要素(pT分期、pN分期)，其預(yù)測作用已顯示出局限性。臨床中觀察到，即使患者分期相同，預(yù)后也具有較大差異[6]。因此，亟須建立更為精準(zhǔn)的預(yù)后預(yù)測模型，從而更好地評估預(yù)后及指導(dǎo)治療。

列線圖是一種基于多因素回歸分析的概率預(yù)測工具，可通過整合更多的臨床病理學(xué)特征，幫助臨床醫(yī)生更好地評估患者的整體預(yù)后，是目前預(yù)后預(yù)測輔助工具之一[7-8]。炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，既往研究[9-12]已證實炎癥指標(biāo)(如淋巴細(xì)胞數(shù)目、血小板數(shù)目、C-反應(yīng)蛋白等)與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，包括食管癌、胃癌、鼻咽癌、肺癌和胰腺癌等。

近年來，已有多項研究[13-14]報道了列線圖模型用于胃癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及總體生存情況的預(yù)后預(yù)測，本研究擬全面整合病理學(xué)參數(shù)、炎癥指標(biāo)參數(shù)以及腫瘤標(biāo)志物，通過建立多參數(shù)、多維度的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者預(yù)后預(yù)測模型，為中國Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者提供更精準(zhǔn)的預(yù)后預(yù)測方法，從而幫助臨床醫(yī)生更好地評估預(yù)后以及指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究數(shù)據(jù)集來源于2012年1月至2017年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受根治性手術(shù)的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者。病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)證實為原發(fā)性胃腺癌。②年齡>18歲且<80歲。③行胃癌根治術(shù)，術(shù)前未行任何抗腫瘤治療。④有完整的臨床以及隨訪資料，血液學(xué)指標(biāo)均為術(shù)前1周內(nèi)測量。⑤生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤原因死亡。②合并嚴(yán)重的重要器官疾病。③合并其他腫瘤。最終共有535例被納入本研究，按4∶1比例隨機分為訓(xùn)練集(n=428)和驗證集(n=107)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；匿名使用患者數(shù)據(jù)，免于簽署知情同意書。

收集的數(shù)據(jù)包括確診年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、腫瘤大小、TNM分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、輔助化療與否、術(shù)前1周炎癥指標(biāo)水平、術(shù)前1周腫瘤標(biāo)志物水平。通過電話詢問和最新門診復(fù)查獲得隨訪數(shù)據(jù)，隨訪截止日期為2020年10月22日。在最初的2 a中，每3個月進行1次復(fù)查；其后的3～5 a中，每6個月復(fù)查1次；之后每年復(fù)查1次，直到死亡或最后1次隨訪。總生存期(overall survival，OS)為確診日期至隨訪截止日期或死亡的時間。無病生存期(disease-free survival，DFS)為確診日期至腫瘤復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止日期的時間。

1.2 分類變量界限值的確定在訓(xùn)練集中，通過ROC曲線和最大約登指數(shù)確定影響OS和DFS的預(yù)后因素的分類界限值。在本研究中，各因素最佳截止值：確診年齡為70歲；腫瘤直徑為3.3 cm；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)為2.02；白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(leucocyte-to-lymphocyte ratio，WLR)為3.26；血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)為137.5；纖維蛋白原淋巴細(xì)胞比值(fibrinogen-to-lymphocyte ratio，F(xiàn)LR)為1.94； 人血白蛋白纖維蛋白原比值(albumin-to-fibrinogen ratio,AFR)為11.84；糖鏈抗原-125(carbohydrate antigen 125，CA-125)為 9.4 U/mL； 糖鏈抗原-199(carbohydrate antigen 199，CA-199)為13.8 U/mL；癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)為5.1 μg/L。根據(jù)獲得的上述數(shù)據(jù)，年齡、腫瘤直徑、炎癥指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物可分為高水平組和低水平組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 26.0進行單因素和多因素Cox回歸分析，以確定預(yù)后相關(guān)因素和危險因素。由R軟件(4.0.2版)根據(jù)風(fēng)險因素建立列線圖。一致性指數(shù)(concordance index，C指數(shù))和校準(zhǔn)曲線用于評價列線圖預(yù)測模型的預(yù)測能力和準(zhǔn)確性。應(yīng)用χ2檢驗比較訓(xùn)練集和驗證集兩組間各項指標(biāo)的差異。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗證集基線特征比較見表1。

表1 訓(xùn)練集和驗證集基線特征比較 例(%)

續(xù)表1

2.2 OS和DFS預(yù)后影響因素的Cox回歸分析結(jié)果見表2、3?；貧w分析結(jié)果提示年齡、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、AFR和CEA是OS的影響因素。分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、PLR和CEA為DFS的影響因素。

2.3 預(yù)測模型列線圖的構(gòu)建與預(yù)測效果評價基于2.2回歸結(jié)果構(gòu)建預(yù)測Ⅱ/Ⅲ期胃癌根治術(shù)后患者OS和DFS的列線圖(圖1)。訓(xùn)練集列線圖A的C指數(shù)[HR(95%CI)為0.726(0.688～0.763)]高于第8版TNM分期系統(tǒng)的C指數(shù)[HR(95%CI)為0.650(0.616～0.683)]，列線圖B的C指數(shù)[HR(95%CI)為0.720(0.682～0.758)]高于第8版TNM分期系統(tǒng)的C指數(shù)[HR(95%CI)為0.649(0.615～0.683)]。在驗證集中顯示同樣的結(jié)果，列線圖A和列線圖B的C指數(shù)[HR(95%CI)分別為0.746(0.678～0.814)和0.710(0.640～0.781)]高于第8版TNM分期系統(tǒng)的C指數(shù)[HR(95%CI)分別為0.646(0.583～0.708)和0.642(0.580～0.706)]。訓(xùn)練集和驗證集中OS和DFS預(yù)測校準(zhǔn)曲線與理想?yún)⒖季€擬合度良好，表明模型預(yù)測值和實際值具有良好的一致性(圖2、3)。

表2 OS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

表3 DFS影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測Ⅱ/Ⅲ期胃癌術(shù)后OS(A)和DFS(B)的列線圖

圖2 訓(xùn)練集3 a、5 a OS(A、B)和DFS(C、D)預(yù)測校準(zhǔn)曲線

圖3 驗證集3 a、5 a OS(A、B)和DFS(C、D)預(yù)測校準(zhǔn)曲線

3 討論

本研究將臨床病理學(xué)參數(shù)、基線水平炎癥指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物共同納入Cox回歸，構(gòu)建了Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者預(yù)后預(yù)測模型。較第8版AJCC-TNM分期，該列線圖模型更為準(zhǔn)確地預(yù)測了OS(C指數(shù)=0.726)與DFS(C指數(shù)=0.720)。

年齡和腫瘤分化程度常常是影響患者預(yù)后的重要因素。作為現(xiàn)有具有一定準(zhǔn)確性及區(qū)分效力的預(yù)后決策輔助工具之一，列線圖模型已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的預(yù)后預(yù)測研究[15-17]。該模型需結(jié)合多種預(yù)后相關(guān)因素對惡性腫瘤進行風(fēng)險評估及量化，其中，年齡和分化程度常作為預(yù)后因素納入列線圖模型中。與既往研究一致，在我們的研究中，年齡和腫瘤分化程度依然影響Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者OS的預(yù)后因素；分化程度是影響DFS的預(yù)后因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；年齡具有臨界性意義。

腫瘤標(biāo)志物是臨床常用檢測腫瘤發(fā)生發(fā)展和評估治療療效的標(biāo)記物[18-20]。CEA最早于1965年由Gold和Freedman發(fā)現(xiàn)，其可作為選擇素的配體，促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，是目前臨床上常用的監(jiān)測胃癌患者發(fā)病、評估預(yù)后及治療療效的腫瘤標(biāo)志物。既往文獻[21]報道術(shù)前及術(shù)后CEA較高的患者，預(yù)后最差，術(shù)后CEA降低水平可有效監(jiān)測Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者手術(shù)治療療效。Deng等[22]的一項薈萃分析納入了41項研究的14 651例胃癌患者，結(jié)果顯示，CEA陽性患者的OS、DFS及疾病特異生存期(disease-specific survival,DSS)均較CEA陰性患者差，是胃癌的預(yù)后因素。

炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[23]?？垢腥局委熂盃I養(yǎng)支持治療可顯著提高腫瘤患者的預(yù)后[24]。同時，大量國內(nèi)外文獻報道了炎癥指標(biāo)(如中性粒細(xì)胞數(shù)目、淋巴細(xì)胞數(shù)目，血小板數(shù)目以及它們的比值NLR、PLR等)及營養(yǎng)狀況指標(biāo)(如白蛋白)可有效預(yù)測患者的臨床結(jié)局[12,16,25-26]。白蛋白較高的患者預(yù)后較好，術(shù)后并發(fā)癥較少，OS更長[27-28]。纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)是由肝細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，不僅是全身止血反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白，同時也是全身炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要作用因子[27]。已證實，F(xiàn)IB可顯著促進腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進程以及腫瘤的血管生成[29]。既往多項研究[30-31]顯示，F(xiàn)IB與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，F(xiàn)IB較高的患者無論總生存還是無進展生存均較短。近年來，已有多項研究證實基于炎癥指標(biāo)參數(shù)建立的列線圖模型，其預(yù)后預(yù)測效能較第8版TNM分期更優(yōu)：Shi等[16]將免疫-炎癥指數(shù)、NLR等炎癥指標(biāo)納入、建立胃癌列線圖模型，其預(yù)測患者3 a/5 a生存的準(zhǔn)確性更好(列線圖C指數(shù)=0.74；TNM分期C指數(shù)=0.70)；Cho等[32]將炎癥指標(biāo)(包括NLR,dNLR,淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值,PLR)納入建立了乳腺癌列線圖預(yù)后預(yù)測模型，同樣顯示出卓越的預(yù)測效能(C指數(shù)=0.82)。

本研究結(jié)果表明患者的年齡、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、分化程度、AFR及CEA與OS有關(guān)，是Ⅱ/Ⅲ期胃癌預(yù)后的預(yù)測因素；而與DFS密切相關(guān)的指標(biāo)是浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、分化程度、PLR和CEA。我們將這些因子分別納入列線圖A和列線圖B中，與AJCC-TNM分期相比，均具有更高的預(yù)測效能和評估能力。并且，經(jīng)內(nèi)部驗證，該模型的預(yù)測值與實際觀察值擬合度良好。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是單中心回顧性研究，樣本量相對較少，存在一定的選擇性偏倚。其次，雖然我們進行了內(nèi)部驗證，但缺乏外部驗證，而外部驗證可更好地確定該模型的穩(wěn)定性。第三，在中國臨床實踐中，對Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者術(shù)后常采用輔助化療或輔助放化療，但在本研究中由于輔助治療不是預(yù)后因素而未能納入該模型中。因此，我們需要進行更大樣本量的多中心前瞻性研究，對該預(yù)測模型進行驗證。

綜上所述，我們的研究建立了列線圖A和列線圖B，模型納入了年齡、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、炎癥指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物等多種與Ⅱ/Ⅲ期胃癌相關(guān)的預(yù)后因素，具有較好的校準(zhǔn)及區(qū)分效能(C指數(shù)>0.70)。與第8版AJCC-TNM分期相比，該模型具有更好的預(yù)后預(yù)測作用，可為胃癌患者提供更為準(zhǔn)確的預(yù)后評估及療效指導(dǎo)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。