基于SEER數(shù)據(jù)庫的原發(fā)胰腺淋巴瘤預后預測模型的構(gòu)建

趙 洋，任亮亮，徐 慧，張明智，李 玲

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據(jù)病理特點可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩類，通常以無痛性進行性淋巴結(jié)腫大為特征，常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等癥狀。非霍奇金淋巴瘤有結(jié)外病變，胃腸道是其結(jié)外受累常見部位，而胰腺受累卻非常罕見[1]。原發(fā)胰腺淋巴瘤(primary pancreatic lymphoma，PPL)僅占結(jié)外淋巴瘤的1%和所有胰腺惡性腫瘤的0.2%[2]，臨床表現(xiàn)沒有特異性，有時可表現(xiàn)為與胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)相同的癥狀(如腹痛、黃疸、惡心、嘔吐等)[3-4]。PPL與PDAC的治療方案及預后差異很大，因此對兩者的區(qū)分非常重要。由于PPL非常罕見，大多數(shù)PPL數(shù)據(jù)來源于個案報道和小規(guī)模病例分析，且在治療選擇上存在爭議，尤其是對于手術(shù)與放療的選擇[5]。本研究通過收集美國國立癌癥研究所SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫中PPL病例的臨床信息，分析影響PPL生存預后的因素，構(gòu)建PPL預后預測模型。

1 資料與方法

1.1 病例來源通過SEER*Stat(8.3.8版)收集SEER數(shù)據(jù)庫中1975至2016年的PPL病例資料。納入標準：疾病分類符合國際腫瘤學疾病分類(第3版)淋巴瘤組織學編碼(9590/3～9734/3)；胰腺(C25.0～C25.9)為原發(fā)病灶；年齡、性別、種族、分期、治療方法、隨訪及預后等信息完整；無其他腫瘤。排除標準：隨訪時間小于30 d；病理類型不明確。共篩選出830例符合要求的病例，病例篩選流程見圖1。

圖1 PPL病例篩選流程圖

1.2 臨床信息的提取從SEER數(shù)據(jù)庫提取患者的年齡、性別、種族、婚姻狀況、Ann Arbor分期、腫瘤原發(fā)部位、組織學類型、手術(shù)情況、放化療情況、生存時間、生存狀態(tài)等信息。

1.3 預測模型的構(gòu)建及驗證使用Create Data Partition函數(shù)將830例PPL以7∶3的比例分為訓練集(n=582)和驗證集(n=248)。在訓練集中，以死亡為終點事件，采用Cox比例風險回歸模型篩選影響PPL預后的影響因素，然后在回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上構(gòu)建預后預測模型并繪制列線圖。分別利用訓練集和驗證集對模型進行內(nèi)部和外部驗證。

1.4 統(tǒng)計學處理訓練集及驗證集病例基線資料的比較采用χ2檢驗。使用R(4.0.3版)中的rms、foreign、survival等R包進行數(shù)據(jù)分析及圖表繪制。采用C指數(shù)、ROC曲線對模型預測能力進行評估，繪制3 a、5 a生存率預測的校正曲線以評估模型預測的真實性。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 訓練集及驗證集病例基線資料的比較見表1。訓練集和驗證集病例基線資料差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 PPL預后影響因素的篩選及預后預測模型的構(gòu)建在訓練集，經(jīng)Cox回歸分析，最終篩選出年齡、婚姻狀況、Ann Arbor 分期、手術(shù)情況、化療情況為PPL預后影響因素(表2)?；谶@5個變量構(gòu)建PPL預后預測模型，繪制3 a和5 a生存率預測的列線圖(圖2)。

2.3 模型預測效能的評價訓練集和驗證集中，模型預測的C指數(shù)(95%CI)分別為0.701(0.685～0.715)和0.643(0.592～0.701)。利用列線圖預測3 a、5 a生存率的ROC曲線見圖3，在訓練集中AUC(95%CI)分別為0.743(0.682～0.804)、0.752(0.674～0.830)，驗證集中分別為0.727(0.685～0.769)、0.733(0.690～0.776)。訓練集和驗證集中PPL 3 a和5 a生存率預測的校正曲線(圖4)顯示，預測的生存率與實際生存率有著較好的一致性。

表1 訓練集和驗證集病例基線資料的比較例(%)

DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

表2 PPL預后影響因素的Cox回歸篩選結(jié)果

DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

圖2 PPL 3 a和5 a生存率預測列線圖

圖3 在訓練集(A、B)和驗證集(C、D)中列線圖預測PPL 3 a和5 a生存率的ROC曲線

圖4 在訓練集(A、B)和驗證集(C、D)中列線圖預測PPL 3 a和5 a生存率的校正曲線

3 討論

PPL是一種極為罕見的腫瘤，目前關(guān)于該疾病的臨床研究極少,多為個案報道和小規(guī)模病例分析。本研究從SEER數(shù)據(jù)庫獲取了830例PPL病例的臨床信息,通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、婚姻狀況、Ann Arbor 分期、手術(shù)情況、化療情況與PPL預后相關(guān)，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了一個可以預測PPL 3 a和5 a生存率的預測模型并繪制了列線圖。年齡是PPL預后的重要影響因素[6]，高齡(≥60歲)患者的生存預后不理想，可能與其體質(zhì)較差、對放化療和創(chuàng)傷較大的手術(shù)耐受性差且多合并基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)婚姻狀況與PPL預后有關(guān),相較于已婚患者，未婚患者預后更差。有研究[7]表明未婚腫瘤患者遠處轉(zhuǎn)移和因腫瘤死亡的風險高于已婚患者。這可能是因為已婚患者更容易獲得護理協(xié)助，并且伴侶可以分擔情感負擔并提供適當?shù)纳鐣С?，因此已婚患者在診斷出腫瘤后比未婚患者表現(xiàn)出更少的痛苦、抑郁和焦慮情緒，治療依從性更好；提示應對未婚PPL患者提供更多的情感支持和護理幫助。

目前，對于PPL的最佳治療方案尚無明確的專家共識。由于PPL瘤體通常較大，且腫瘤常延伸至胰周并侵及或包圍鄰近血管，手術(shù)難度較大，術(shù)后發(fā)生胰瘺的風險比較高[8]。因此，手術(shù)并不是PPL的首選治療方案。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案是治療的主要選擇，手術(shù)的作用多為獲得診斷性組織樣本或解除膽道梗阻[9]。本研究結(jié)果顯示手術(shù)和化療均能夠給PPL患者帶來生存獲益。Sadotd等[10]的一項針對44例PPL的回顧性研究結(jié)果表明，單純接受化療的患者緩解率約為85%，這與使用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)或R-CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松和利妥昔單抗)治療的結(jié)節(jié)型彌漫大B細胞淋巴瘤的緩解率[11]相似。Koniaris等[12]的研究表明早期PPL患者能夠從手術(shù)治療中獲益,并且成功切除病灶者的完全緩解率為100%，長期生存率為94%。本研究也證實手術(shù)可以改善PPL患者預后，這提示對于早期或者局限性病變的患者可以考慮手術(shù)治療。有關(guān)PPL放療的研究報道有限，尚不清楚放療能否改善預后。Miller等[13]報道，CHOP方案加輔助放療治療局部病變?yōu)橹屑墑e和高級別的非霍奇金淋巴瘤，療效優(yōu)于單純化療；但也有研究[14]報道，單純強化化療的效果優(yōu)于CHOP方案加輔助放療。在Facchinelli等[15]的一項針對39例PPL的回顧性研究中，接受化療者與接受化療加放療者的總生存期和無進展生存期沒有差異。本研究結(jié)果顯示放療并未給PPL患者帶來生存獲益，并且化療加放療相較于單純化療也未增加患者的生存獲益。因此，臨床工作者在選擇PPL治療方案時，應慎重考慮放療。

本研究通過列線圖將所構(gòu)建的PPL預后預測模型進行了可視化處理，可以用于預測患者3 a及5 a生存率。內(nèi)部和外部驗證結(jié)果表明，模型具有較好的預測價值。本研究尚存在一些局限性：①本研究為回顧性研究，所構(gòu)建的預后預測模型需要進一步的前瞻性臨床研究驗證。②SEER數(shù)據(jù)庫中未提供患者的分子病理信息如c-myc、bcl-2、bcl-6表達狀況等，納入的變量還可以調(diào)整。③SEER數(shù)據(jù)庫中未提供放療計劃、化療方案等相關(guān)治療的具體信息。

綜上所述，年齡、Ann Arbor 分期、婚姻狀況、手術(shù)情況以及化療情況為PPL預后影響因素，基于這些指標構(gòu)建的預后預測模型具有較好的預測價值，可以對PPL的預后進行相對準確的個體化評估。