阿替普酶靜脈溶栓治療缺血性腦卒中112例的預(yù)后影響因素分析

張磊，錢辰肖，羅國(guó)君

腦卒中（stroke）因其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率而備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。我國(guó)卒中的發(fā)病率為1 596/10 萬人，新增卒中病人為1 643/10 萬人，且每年以8.1%的速度遞增；年病死率為0.12%，在存活的病人中超過65%留下了不同程度的殘疾［1］。其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）占腦卒中病人的69.6%～70.8%［2］。

經(jīng)靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對(duì)安全的治療方法［3］。1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（national institute of neurological disorders and stroke，NINDS）研究首次證實(shí)了符合適應(yīng)證的AIS 病人在發(fā)病3 h 內(nèi)靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓的有效性和安全性［4］。2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究（European cooperative acute stroke study，ECASS）-Ⅲ將AIS 的溶栓治療時(shí)間窗擴(kuò)展至發(fā)病后4.5 h 內(nèi)［5］。因其可顯著改善急性缺血性卒中的預(yù)后而被卒中相關(guān)治療所推薦［6］。

然而，即便在時(shí)間窗內(nèi)被給予rt-PA 治療，仍有相當(dāng)一部分病人遺留中至重度殘疾，甚至部分病人出現(xiàn)死亡。可能導(dǎo)致靜脈溶栓后不良預(yù)后的因素有很多，目前仍存在許多爭(zhēng)議。如能在接診時(shí)及早識(shí)別這些因素并加以干預(yù)，就有可能改善這部分病人的預(yù)后，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續(xù)納入2016 年1 月至2019 年1月在上海第六人民醫(yī)院金山分院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行單純靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人。納入的標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018 版）》［6］；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在靜脈溶栓治療的禁忌證；經(jīng)靜脈溶栓后接受動(dòng)脈橋接機(jī)械取栓的病人；隨訪不合作的病人。

靜脈溶栓治療均應(yīng)用勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的阿替普酶（rt-PA），按照指南規(guī)定的劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，具體用法為：首劑總劑量的10%劑量予以靜脈注射（1 min），剩余90%劑量60 min內(nèi)微泵注射。靜脈溶栓過程中對(duì)血壓過高（收縮壓＞185 mmHg，舒張壓＞110 mmHg）的病人給予以烏拉地爾微泵降壓，使收縮壓維持于140～180 mmHg。24 h內(nèi)不予以抗血小板藥物治療。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 使用統(tǒng)一的調(diào)查表收集這些溶栓病人的基本資料，包括：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、與卒中相關(guān)的既往病史（包括吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、房顫、既往卒中史、抗血小板藥物應(yīng)用史）、有無合并肺炎、有無顱內(nèi)出血、有無顱外出血、發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間（OTT）、到院至靜脈溶栓時(shí)間（DNT）、溶栓前血糖、血壓、血小板計(jì)數(shù)及中風(fēng)嚴(yán)重程度評(píng)估量表（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，NIHSS）評(píng)分等。其中，顱內(nèi)出血指溶栓后24 h頭顱CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血病灶，如無出血進(jìn)一步觀察1周復(fù)查頭顱CT，如有出血仍定義為有顱內(nèi)出血。顱外出血指溶栓后24～48 h內(nèi)的非顱內(nèi)部位的出血，包括但不限于舌、牙齦、軀體皮膚黏膜、軟組織損傷等處的出血。

本研究共入組116例在上海市第六人民醫(yī)院金山分院行rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中病人，其中去除24 h內(nèi)自動(dòng)出院2例，1 d內(nèi)轉(zhuǎn)院1例，信息登記不全1 例，納入最終研究共112 例。其中，男66例（58.93%），女46 例（41.07%）；年齡范圍38～92 歲，年齡（69.33±10.20）歲。本研究經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院金山分院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（jszxyy201901），所有病人或其近親屬均簽署知情同意書。

1.2.2 分組 在溶栓后90 d 對(duì)所有病人進(jìn)行改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分，以對(duì)病人發(fā)病后的日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，將0～2 分定義為預(yù)后良好組，3～5 分定義為預(yù)后不良，死亡定義為6分一并歸入預(yù)后不良組。

1.3 觀察指標(biāo)對(duì)各組完成測(cè)評(píng)后，將統(tǒng)計(jì)表匯總，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間差異分析進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，不能滿足χ2檢驗(yàn)的條件時(shí)，采用Fisher確切概率法，計(jì)算P值；計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，以表示，不符合正態(tài)分布的或方差齊性差的樣本間差異應(yīng)用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)，以M（P25，P75）表示；采用二元logistic 回歸分析不良預(yù)后的影響因素，分別將單因素分析中P＜0.1 的因素納入回歸模型，得到比值比（OR）和95%CI，計(jì)算P值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 影響溶栓后90 d 預(yù)后的單因素分析按照溶栓后90 d 病人的mRS 評(píng)分，分為預(yù)后不良組及預(yù)后良好組。發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好75 例（66.96%），預(yù)后不良37 例（33.04%）。兩組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內(nèi)出血、DNT、溶栓前NIHSS 評(píng)分等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組間基線收縮壓、基線舒張壓、基線血糖、血小板數(shù)值等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.1）。見表1。

表1 急性缺血性腦卒中病人112例影響溶栓后90 d預(yù)后的單因素分析

2.2 影響溶栓后90 d 預(yù)后的多因素二元logistic 回歸分析將單因素分析中有P＜0.1 的因素（包括：年齡、女性、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內(nèi)出血、DNT、溶栓前NIHSS評(píng)分）作為自變量，以是否預(yù)后良好（賦值：預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1）為應(yīng)變量，納入二元logistic 回歸分析方程，進(jìn)而判斷靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。

結(jié)果顯示，有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化（OR=11.314，95%CI：1.033～123.96，P＜0.05）及較高的溶栓前NIHSS 評(píng)分（OR=1.171，95%CI：1.073～1.278，P＜0.05）與靜脈溶栓后90 d 預(yù)后不良呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 影響溶栓后90 d預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

經(jīng)靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對(duì)安全的治療方法，阿替普酶是目前唯一被推薦的一線藥物［6-7］，然而在實(shí)際的臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分AIS病人在時(shí)間窗內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓治療仍未能獲得良好的預(yù)后。影響靜脈溶栓后不良預(yù)后的因素有許多，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及較高的溶栓前NIHSS 評(píng)分是病人90 d預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

靜脈溶栓治療會(huì)增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，尤其是有癥狀腦出血的發(fā)生率［8］，后者指CT 顯示有明顯占位效應(yīng)，梗死灶內(nèi)時(shí)有可見的，在時(shí)間順序上與臨床表現(xiàn)惡化密切相關(guān)的出血［9］。靜脈溶栓造成的腦出血是靜脈溶栓的最危險(xiǎn)并發(fā)癥，會(huì)進(jìn)一步加重病人腦組織損傷［10-12］，影響病人的預(yù)后。有報(bào)道顯示，缺血性卒中病人溶栓后有癥狀腦出血發(fā)生率為2.4%～7.9%，其病死率為50%～80%，嚴(yán)重殘疾或死亡發(fā)生率90%［13］。本研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化（OR=11.314，95%CI：1.033～123.96，P＜0.05）與靜脈溶栓后90 d 預(yù)后不良呈正相關(guān)，提示顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是不良預(yù)后的獨(dú)立影響因子，也證實(shí)了如上論述。

NIHSS是用來評(píng)價(jià)卒中病人神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的量表工具，不僅能反映卒中嚴(yán)重程度，也是決定卒中預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素［14］。研究表明，靜脈溶栓使輕度卒中（NIHSS≤8分）病人的神經(jīng)功能改善更明顯，良好的比例增高更多，而針對(duì)重度卒中（NIHSS≥16分）病人良好的比例增高顯著減少［15］。這與重度卒中病人的核心梗死區(qū)往往范圍更大，血管再通產(chǎn)生神經(jīng)功能恢復(fù)的效應(yīng)更低或重度卒中病人的血管閉塞在大血管，閉塞程度重，不易再通等因素有關(guān)。同時(shí)，溶栓前過高的NIHSS 也大大增加了溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后比率的增加。蔣海飛等［16］研究表明，溶栓前NIHSS 評(píng)分＞20 分者溶栓后出血的發(fā)生率明顯高于溶栓前NIHSS 評(píng)分≤5分者。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的基線NIHSS 評(píng)分為18 分（14～22.5 分），遠(yuǎn)高于預(yù)后良好組的7 分（5～13 分），通過多因素logistic 回歸分析，也證實(shí)更高的溶栓前NIHHS評(píng)分是不良預(yù)后的獨(dú)立影響因子。

部分研究發(fā)現(xiàn)，高齡、高基線血糖水平、高基線纖維蛋白原、低血尿酸水平等與rt-PA靜脈溶栓不良預(yù)后也密切相關(guān)［17-19］。本研究中，單因素分析預(yù)后不良組與預(yù)后良好組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素回歸分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量偏少造成的偏倚等因素有關(guān)。張磊等［15］通過分析病人靜脈溶栓后血壓變異性參數(shù)，發(fā)現(xiàn)早期血壓及部分血壓變異性參數(shù)與不良轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，張玉敏等［20］通過分析不同TOAST 分型急性腦梗死行阿替普酶靜脈溶栓治療后的神經(jīng)功能缺損程度，發(fā)現(xiàn)不同TOAST 分型與預(yù)后密切相關(guān)。提示影響靜脈溶栓病人預(yù)后的因素較多，目前仍有未知的潛在性因素有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究尚有一些局限性，如：本研究是單中心研究；未納入部分實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)；未對(duì)卒中病因及不同分型與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系進(jìn)行比較分析等。