靜脈+吸入麻醉減輕乳腺癌改良根治術(shù)病人的免疫抑制及神經(jīng)損傷

李斌，姜義，于奇

乳腺癌是臨床常見女性惡性腫瘤，早中期可通過手術(shù)治療達(dá)到清除腫瘤病灶的目的，其中乳腺癌改良根治術(shù)具有可靠療效［1-2］。但手術(shù)屬于有創(chuàng)性治療手段，可產(chǎn)生嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)免疫抑制，增加術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)［3］。同時(shí)，研究表明，術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是全身麻醉后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，顯著延緩術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，降低病人生活質(zhì)量［4］。故選擇合理、可靠麻醉方式抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。目前，全憑靜脈麻醉和靜吸復(fù)合麻醉是臨床常見全身麻醉方式，前者僅憑借靜脈麻醉藥物維持麻醉深度，后者則是聯(lián)合靜脈麻醉藥物與吸入麻醉藥物共同維持麻醉效果［5］。關(guān)于兩者在乳腺癌改良根治術(shù)中對(duì)病人免疫功能及神經(jīng)損傷影響的研究較少。為此，本研究嘗試探究靜吸復(fù)合麻醉對(duì)乳腺癌改良根治術(shù)病人免疫抑制及血清β淀粉樣蛋白-42（Aβ-42）/tau蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平的影響，旨在為臨床提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院2016 年5 月至2019 年9 月收治的乳腺癌病人106 例作為研究對(duì)象，采用電腦自動(dòng)生成隨機(jī)數(shù)字表，分為對(duì)照組、觀察組，各53 例。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病理類型、發(fā)病位置、臨床分期、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 乳腺癌病人106例一般資料

1.2 樣本量估算本研究屬非注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，樣本量計(jì)算采用簡便方式：本研究的最重要觀測(cè)指標(biāo)為免疫抑制情況，以CD3+指標(biāo)術(shù)后12 h 數(shù)據(jù)（此為觀測(cè)免疫抑制的最關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)）代表之。據(jù)此按計(jì)量資料成組研究設(shè)計(jì)。估算公式來自孫振球主編的研究生教材《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》［6］。根據(jù)預(yù)研究和臨床實(shí)踐，CD3+指標(biāo)術(shù)后12 h 數(shù)據(jù)水平兩組均數(shù)差約5～7（取最小5），樣本標(biāo)準(zhǔn)差S 約6～7 間（取最大7）。據(jù)此計(jì)算得各組樣本量為42。考慮到樣本來源廣泛，放大20%至50例，實(shí)際各組納入53例。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)影像學(xué)、病理檢查確診為乳腺癌；均具備改良根治術(shù)指征與適應(yīng)證；ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；術(shù)前未接受相關(guān)放化療治療；術(shù)前半年無全身麻醉史；臨床資料完整；病人及近親屬均知情本研究，自愿簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重自身免疫性疾病者；存在全身感染性疾病者；合并內(nèi)分泌代謝性疾病者；存在其他惡性腫瘤者；心肝腎等全身其他系統(tǒng)功能異常者；對(duì)本研究相關(guān)麻醉藥物過敏者；痛覺異常者；無法進(jìn)行手術(shù)治療者；既往存在乳腺手術(shù)史者。

1.4 麻醉方法兩組均行乳腺癌改良根治術(shù)。

對(duì)照組：采取全憑靜脈麻醉，麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射2 mg/kg 丙泊酚（德國費(fèi)森尤斯卡比股份有限公司，批號(hào)J20160089，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150655，規(guī)格20 mL∶0.2 g）；0.1 mg/kg 咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20031037，批次MZ200105，規(guī)格2 mL∶2 mg）；3 μg/kg芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)H42022076，批次01D07021，規(guī)格2 mL∶0.1 mg）；0.15 mg/kg 維庫溴銨（山西普德藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20063122，批次18080101）。完成麻醉誘導(dǎo)后置入氣管導(dǎo)管，行機(jī)械通氣，術(shù)中維持麻醉選擇微泵靜脈持續(xù)輸注芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1、靶控輸注丙泊酚2.5～3.5 mg/L，保證腦電雙頻指數(shù)（BIS）維持在45～55之間，根據(jù)BIS調(diào)整丙泊酚輸注量，間斷性追加維庫溴銨維持肌松，于手術(shù)結(jié)束前30 min停止給芬太尼、維庫溴銨，縫皮時(shí)停止給丙泊酚。

觀察組：采取靜吸復(fù)合麻醉，麻醉誘導(dǎo)同對(duì)照組，術(shù)中維持麻醉除給予丙泊酚外，同時(shí)采取七氟醚（魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)H20080681，批次21082331）1%～2%吸入麻醉，保證BIS 維持在45～55之間，根據(jù)BIS調(diào)整丙泊酚靶控輸注量，間斷性追加維庫溴銨維持肌松，于手術(shù)結(jié)束前30 min 停止給芬太尼、維庫溴銨，縫皮時(shí)停止給丙泊酚。兩組術(shù)后均行自控鎮(zhèn)痛（PICA），將0.5 mg/kg地佐辛（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)H20080329，批次21081221，規(guī)格1 mL∶5 mg）+100 mL生理鹽水注入鎮(zhèn)痛泵，背景輸注速率：2 mL/h，單次泵注藥量為0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min，手術(shù)結(jié)束前20 min 靜脈注射2.5 mg 地佐辛，手術(shù)結(jié)束即可接PICA鎮(zhèn)痛泵，48 h持續(xù)輸注。

檢測(cè)方法：于兩組麻醉前、術(shù)后12 h、24 h、48 h采集肘靜脈血4 mL，其中2 mL采用索尼生物科技有限公司的流式細(xì)胞儀（型號(hào)為SP6800Z 型）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平；剩余2 mL 離心處理，離心速率為2 500 min，離心時(shí)間為10 min，離心半徑為4 cm，取上清液，保存于-80 ℃條件下待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Aβ-42、tau、NSE、BDNF 水平，并計(jì)算Aβ-42/tau，試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，所有操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。

1.5 觀察指標(biāo)（1）兩組麻醉前（T0）、麻醉后5 min（T1）、切皮時(shí)（T2）、腋窩淋巴清掃時(shí)（T3）、術(shù)畢（T4）血流動(dòng)力學(xué)。（2）兩組術(shù)后12 h、24 h、48 h 鎮(zhèn)痛效果，采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）判定，0～10 分，分值越低，提示鎮(zhèn)痛效果越好。（3）兩組麻醉前、術(shù)后12 h、24 h、48 h免疫抑制情況，包括CD3+、CD4+、CD8+。（4）兩組麻醉前、術(shù)后12 h、24 h、48 h 血清Aβ-42/tau、NSE、BDNF 水平。（5）兩組麻醉前、術(shù)后12 h、24 h、48 h 認(rèn)知功能，采用簡易智力精神狀態(tài)量表（MMSE）判定，總分0～30分，分值越高，認(rèn)知功能越好。（6）兩組蘇醒質(zhì)量，包括自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行研究資料分析。觀測(cè)資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，以描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)。重復(fù)觀測(cè)資料則行重復(fù)測(cè)量方差分析（球檢驗(yàn)校正為HF 法，統(tǒng)計(jì)量為F）+兩兩組間比較LSD-t檢驗(yàn)+兩兩組內(nèi)（時(shí)間維度）比較差值t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率描述。組間比較為χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)推斷的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組血流動(dòng)力學(xué)資料比較整體比較知：各指標(biāo)組間差異、交互作用均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：兩組T0時(shí)MAP、HR相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T1～T4時(shí)MAP、HR波動(dòng)幅度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 乳腺癌病人106例血流動(dòng)力學(xué)比較/

表2 乳腺癌病人106例血流動(dòng)力學(xué)比較/

注：整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，資料球型性校正采用HF 系數(shù)法，組內(nèi)（時(shí)間維度）精細(xì)比較為差值t 檢驗(yàn)，組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)。①與同組T0 時(shí)間點(diǎn)比較P＜α'，α'為Bonferroni 校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05/4=0.013，4為時(shí)間維度上精細(xì)比較的次數(shù)。

2.2 兩組鎮(zhèn)痛效果資料比較整體比較知：各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：觀察組術(shù)后12 h、24 h、48 h VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 乳腺癌病人106例鎮(zhèn)痛效果比較

2.3 兩組免疫抑制情況比較整體比較知：各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：麻醉前，兩組CD3+、CD4+、CD8+相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后12 h、24 h、48 h CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 乳腺癌病人106例免疫抑制情況比較/

表4 乳腺癌病人106例免疫抑制情況比較/

注：整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法，組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)。①與同組麻醉前比較，P＜α'，α'為Bonferroni 校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05/3=0.017，3 為時(shí)間維度上精細(xì)比較的次數(shù)。②與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05。

2.4 兩組血清Aβ-42/tau、NSE、BDNF 水平比較整體比較知：各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：麻醉前，兩組血清Aβ-42/tau、NSE、BDNF 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后12 h、24 h、48 h血清Aβ-42/tau、BDNF水平高于對(duì)照組，NSE水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 乳腺癌病人106例血清Aβ-42/tau、NSE、BDNF水平比較/

表5 乳腺癌病人106例血清Aβ-42/tau、NSE、BDNF水平比較/

注：整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法，組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)。①與同組麻醉前比較，P＜α'，α'為Bonferroni校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05/3=0.017，3 為時(shí)間維度上精細(xì)比較的次數(shù)。②與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05。

2.5 兩組認(rèn)知功能整體比較可知，各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：麻醉前，兩組MMSE 評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后12 h、24 h、48 h MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 乳腺癌病人106例認(rèn)知功能比較

2.6 兩組蘇醒質(zhì)量觀察組自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），見表7。

表7 乳腺癌病人106例蘇醒質(zhì)量比較/（min，）

表7 乳腺癌病人106例蘇醒質(zhì)量比較/（min，）

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，乳腺癌在所有女性惡性腫瘤發(fā)病率與病死率中居于首位，且發(fā)病群體呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性生命安全［7-8］。乳腺癌改良根治術(shù)是臨床治療早中期乳腺癌病人主要手段，療效良好，可有效延長病人生存期，提高生存質(zhì)量［9-10］。但臨床實(shí)踐表明，麻醉方式的選取對(duì)手術(shù)效果和安全性具有明顯影響［11］。因此，積極探索合理、可靠的麻醉方式成為臨床重要研究方向。

全憑靜脈麻醉是臨床常用氣管插管全身麻醉方法之一，主要是通過靜脈注射或靶控輸注麻醉藥物達(dá)到維持手術(shù)所需麻醉深度的目的，具有起效迅速、誘導(dǎo)過程刺激性小、使用方法簡單等優(yōu)勢(shì)，且能取得良好麻醉效果［12］。但有文獻(xiàn)指出，僅采取全憑靜脈麻醉可增加麻醉藥物用量，導(dǎo)致術(shù)后蘇醒時(shí)間延長、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，靜吸復(fù)合麻醉與全憑靜脈麻醉在維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面效果相當(dāng)，而靜吸復(fù)合麻醉能取得更為可靠鎮(zhèn)痛效果，且蘇醒質(zhì)量較高。靜吸復(fù)合麻醉在靜脈注射麻醉藥物的同時(shí)，給予七氟醚進(jìn)行吸入麻醉，對(duì)藥物流量控制性較強(qiáng)，可在合理劑量范圍內(nèi)維持適當(dāng)麻醉深度，從而減少靜脈麻醉藥物用量，促進(jìn)術(shù)后蘇醒［14］。同時(shí)，七氟醚具有麻醉起效迅速、血/氣分布系數(shù)較低、最低肺泡有效濃度小等特點(diǎn)，不僅具有可靠鎮(zhèn)靜作用，還能加強(qiáng)非去極化肌松劑的肌松作用、強(qiáng)化鎮(zhèn)痛效果，且有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［15］。因此，靜吸復(fù)合麻醉應(yīng)用于乳腺癌改良根治術(shù)中可取得更為顯著的麻醉效果。

臨床研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能影響較大，能明顯降低機(jī)體免疫功能，同時(shí)多種麻醉藥物會(huì)對(duì)機(jī)體自然殺傷細(xì)胞活性、粒細(xì)胞黏附、趨化、吞噬等多種免疫細(xì)胞功能產(chǎn)生不同程度抑制作用，從而進(jìn)一步影響免疫功能，故免疫抑制情況是反映手術(shù)麻醉方法是否合理的最重要客觀指標(biāo)［16］。CD3+、CD4+、CD8+是T 淋巴細(xì)胞主要效應(yīng)細(xì)胞，其中CD3+、CD4+可促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化，激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，CD8+具有抑制抗體生成作用，過多表達(dá)則產(chǎn)生免疫抑制現(xiàn)象［17］。王貴、楊雪芬［18］研究表明，在相同麻醉深度下，乳腺癌改良根治術(shù)病人應(yīng)用靜吸復(fù)合麻醉可減輕免疫抑制程度，與本研究結(jié)果相符。推測(cè)是由于靜吸復(fù)合麻醉過程中實(shí)施七氟醚吸入麻醉，一方面能通過抑制中性粒細(xì)胞聚集、減少腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 釋放，控制并降低機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕對(duì)機(jī)體免疫功能的干擾，另一方面可減少靜脈麻醉藥物使用劑量，降低麻醉藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制作用，減輕免疫抑制程度，還有助于降低術(shù)后感染等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)［19］。但凌晨等［20］觀點(diǎn)認(rèn)為，全憑靜脈麻醉更能減輕免疫抑制，與本研究結(jié)果不一致，可能與手術(shù)方法不同、納入對(duì)象個(gè)體差異等因素有關(guān)。

POCD 屬于全身麻醉術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，臨床普遍認(rèn)為與手術(shù)操作刺激、術(shù)中麻醉用藥、全身應(yīng)激反應(yīng)、機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂等多種因素相關(guān)。相關(guān)報(bào)道指出，血清Aβ-42/tau濃度比值與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)緊密，其比值增加可反映出神經(jīng)功能增強(qiáng)［21］。BDNF 是一種腦內(nèi)神經(jīng)蛋白，在維持神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能、促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、抑制神經(jīng)元凋亡方面具有重要作用，其血清水平可反映神經(jīng)病理狀態(tài)［22］。NSE 是神經(jīng)損傷的重要標(biāo)志物，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后呈現(xiàn)異常升高狀態(tài)［23］。本研究證實(shí)，靜吸復(fù)合麻醉能減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。全憑靜脈麻醉僅可阻斷大腦皮質(zhì)投射系統(tǒng)，難以抑制手術(shù)創(chuàng)傷性刺激的中樞性傳導(dǎo)，導(dǎo)致術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)加劇，增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度，最終影響認(rèn)知功能恢復(fù)。而靜吸復(fù)合麻醉中加入七氟醚吸入麻醉可減少創(chuàng)傷性刺激的中樞傳入，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，為術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)創(chuàng)造良好條件。

綜上可知，靜吸復(fù)合麻醉應(yīng)用于乳腺癌改良根治術(shù)病人可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能減輕免疫抑制及認(rèn)知損傷，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，且鎮(zhèn)痛效果及蘇醒質(zhì)量較好。但本研究屬于單中心研究，且未詳細(xì)探究免疫抑制與POCD 之間的關(guān)系，需進(jìn)一步采取多中心的研究獲取更為可靠的數(shù)據(jù)支持。