原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭健，張有志，陳佶，周仲文，陳小東

原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）是一種罕見的原發(fā)性肺惡性腫瘤，在2015 年WHO 肺腫瘤組織學(xué)分類中被劃分為“其他未分類癌”［1］。它是一種愛潑斯坦巴爾病毒（EBV）相關(guān)的上皮性腫瘤，1987 年首次報(bào)道該病，后續(xù)大多數(shù)報(bào)告來自東亞國家，罕有病例在西方國家［2-3］。研究表明，PPLELC如能早期診斷，預(yù)后優(yōu)于其他非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型。然而，PPLELC 常誤診為肺鱗癌，臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足。為探討PPLELC 的臨床特點(diǎn)、診斷和治療方法，現(xiàn)結(jié)合近期診治的1 例PPLELC，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對該病予以分析討論。

1 臨床資料

男，57歲，因“咳嗽伴痰中帶血2周”于2021年3月17 日第一次入住復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院。病人入院2 周前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，咳痰，痰中帶血，無鼻塞、咽痛，無發(fā)熱，無胸痛，于2021 年3 月3日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診治療，期間于2021年3月12日行胸部CT 平掃示左下肺前基底段不規(guī)則高密度斑片影（圖1），考慮肺炎，予以左氧氟沙星治療1周，咳嗽有所好轉(zhuǎn)，仍有痰血，為進(jìn)一步診治而入我院。既往史：否認(rèn)鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、原發(fā)性高血壓等慢性疾病史；無吸煙、飲酒史。

圖1 2021年3月12日胸部CT平掃：左下肺前基底段不規(guī)則高密度斑片影

查體：體溫36.6 ℃，血壓125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇無紫紺，鼻中隔無偏曲，鼻旁竇區(qū)無壓痛。皮膚黏膜未見黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大。頭頸無異常，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率76 次/分，心律齊，無雜音，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，脊柱四肢未見異常。

輔助檢查：2021 年3 月18 日血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為5.10×109/L，中性粒細(xì)胞為0.65，紅細(xì)胞沉降率為12 mm/h，C 反應(yīng)蛋白為1.60 mg/L，降鈣素原為0.02 μg/L；痰涂片和培養(yǎng)陰性，1，3-β-D 葡聚糖檢測試驗(yàn)、乳膠凝集試驗(yàn)和半乳甘露聚糖試驗(yàn)陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性，支原體、衣原體及軍團(tuán)菌抗體均陰性，血清腫瘤標(biāo)志物、ANA、ENA、抗dsDNA 正常。氣管鏡下見左右各級支氣管未見明顯異常，于左下葉前段行經(jīng)引導(dǎo)鞘管支氣管內(nèi)超聲（EBUS-GS）探及異?；芈?，活檢病理示間質(zhì)慢性炎癥、肺泡間隔增寬，小灶支氣管上皮增生；支氣管肺泡灌洗液常規(guī)和生化正常，mNGS：細(xì)菌、真菌、寄生蟲、結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、支原體、衣原體和立克次體均為陰性，人類皰疹病毒4型（EBV）檢出序列數(shù)4785。

診治經(jīng)過：入院完善氣管鏡等相關(guān)檢查后予以出院，囑其繼續(xù)口服左氧氟沙星治療1 周及1 月后復(fù)查肺CT。于2021 年5 月2 日復(fù)查肺CT 見左下葉病灶（圖2）較前（2021年3月12日）有所增大。遂再次入院，于2021 年5 月12 日行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，組織病理示淋巴細(xì)胞中散在異性上皮細(xì)胞，免疫組化：細(xì)胞角蛋白（CK）（+），EB 病毒編碼的小RNA（EBER）（+），突觸素（Syn）（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）（-），增殖指數(shù)（Ki67）（40%+），腫瘤蛋白63（P63）（+），新天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（-）；特染：過碘酸雪夫氏染色（PAS）（-），抗酸（-），銀染（-），結(jié)合酶標(biāo)，符合淋巴上皮瘤樣癌（圖3）。五官科會診行鼻窺鏡等檢查未見鼻咽部異常表現(xiàn)。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查評估病情后，于2021 年5 月26日行左下葉切除手術(shù)。

圖2 2021年5月2日胸部CT平掃：左下肺病灶范圍較前增大，并見空泡征

圖3 左肺下葉穿刺組織病理（HE×200）：肺淋巴上皮瘤樣癌，瘤細(xì)胞呈巢狀排列，伴大量淋巴細(xì)胞浸潤

2 結(jié)果

肺左下葉切除術(shù)后切除組織病理報(bào)告為“低分化癌伴大量淋巴細(xì)胞浸潤，鱗癌可能”；切片送至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會診，結(jié)果為低分化癌伴EBV 感染及大量淋巴細(xì)胞浸潤，符合淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）。病人目前術(shù)后恢復(fù)良好，紫杉醇和卡鉑同時(shí)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）替雷利珠單抗輔助治療中。

3 討論

PPLELC 約占NSCLC 的0.7%，通常發(fā)病于年輕、不吸煙的亞洲人群，我國報(bào)道最多［2］，且多集中于華南地區(qū)，本病例為華東地區(qū)首次報(bào)道。眾所周知，吸煙是肺癌最重要的危險(xiǎn)因素，然而大多數(shù)PPLELC 病人無吸煙史。PPLELC 同其他類型肺癌臨床表現(xiàn)一致［4］，并無特異癥狀，最常見表現(xiàn)為咳嗽，其他包括咯血、胸痛、體質(zhì)量減輕等。部分病例于健康體檢中被偶然發(fā)現(xiàn)。

PPLELC 肺CT 主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊，大多數(shù)表現(xiàn)為胸膜附近的孤立性肺結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影，直徑＜3.5 cm，通常不累及淋巴結(jié)，晚期常常出現(xiàn)支氣管血管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管包繞和擴(kuò)張等征象［5］。左下葉是好發(fā)部位，病灶內(nèi)鈣化和空洞不常見，這與常伴發(fā)空洞的鱗癌有之區(qū)別。本例病人發(fā)病部位也是在左下葉近葉間胸膜，但其形態(tài)不規(guī)則，影像學(xué)表現(xiàn)類似肺炎。相關(guān)報(bào)道顯示PPLELC 腫瘤細(xì)胞攝取FDG 不盡一致，因此PET/CT 在PPLELC 中的鑒別診斷價(jià)值存有爭議［6］。

PPLELC 特征性病理學(xué)表現(xiàn)是間質(zhì)和癌細(xì)胞之間有致密淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤［7］，這是一種反應(yīng)性增生改變。絕大部分病例組織標(biāo)本通過原位雜交技術(shù)可檢測EBV編碼RNA［8］。免疫組化顯示CK、EMA 為癌細(xì)胞表達(dá)的最常見分子［7］。由于PPLELC在組織學(xué)上與未分化的鼻咽癌無明顯區(qū)別，需要排除鼻咽部原發(fā)的轉(zhuǎn)移性LELC［9］。本例病人經(jīng)鼻咽內(nèi)窺鏡和影像學(xué)檢查排除鼻咽癌，結(jié)合活檢組織病理學(xué)和EBV 檢測陽性明確診斷為PPLELC。本例病人通過支氣管鏡于病灶所在葉段行支氣管肺泡灌洗術(shù)，灌洗液病原微生物二代測序（mNGS）也顯示大量EBV，這可能為臨床高度懷疑LELC 的病例提供了一種新的診斷思路。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PPLELC 與其他肺癌亞型在突變譜、拷貝數(shù)改變和信號通路畸變等方面存在明顯差異，在PPLELC 中很少檢測到表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等驅(qū)動基因突變［10-11］，本例病人組織標(biāo)本及血液樣本驅(qū)動基因檢測均為陰性。我國學(xué)者通過免疫組化（ISH）和全外顯子（WES）檢測到所有PPLELC 病例的EBV 編碼RNA（EBER）陽性染色和EBV 序列，充分證實(shí)EBV感染在PPLELC 中的作用［10］，本例病人組織標(biāo)本基因檢測亦顯示EBV 陽性。同時(shí)，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白B mRNA 編輯酶催化多肽（APOBEC）家族基因特征、核因子κB（NF-κB）途徑失調(diào)和I型IFN基因缺失可能是EBV 誘導(dǎo)PPLELC 形成的原因。此外，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（TRAF3）在PPLELC 中普遍存在突變，包括5%的單體細(xì)胞突變和80%的缺失。TRAF3 是一種腫瘤抑制基因，負(fù)調(diào)控NF-κB 通路［12］。因此，TRAF3 缺失是NF-κB 失調(diào)的核心因素，在PPLELC 發(fā)生中起著重要作用。以上研究發(fā)現(xiàn)可能促進(jìn)新的治療策略的發(fā)展，如NFκB抑制劑有望成為治療PPLELC的新方法。

盡管PPLELC 的腫瘤突變負(fù)荷較低，但大多數(shù)腫瘤的細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)陽性［11，13］。一項(xiàng)來自中國臺灣的報(bào)告顯示PPLELC 中75.8%（50/66）病人PD-L1 陽性［13］；另一項(xiàng)研究隊(duì)列顯示69%（20/29）病人的腫瘤表面表達(dá)PD-L1，其中14%（4/29）高表達(dá)（≥50%），55%（16/29）中度表達(dá)（5%～49%）［11］。PD-L1 的高表達(dá)通常與細(xì)胞程序性死亡受體1/細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-1/PD-L1）抑制劑的良好反應(yīng)相關(guān)，以上研究提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可能是治療PPLELC的重要方法。

PPLELC 尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同其他肺癌亞型類似，根據(jù)臨床分期選擇外科手術(shù)、化療、放療和免疫治療等。與氟尿嘧啶或培美曲塞聯(lián)合順鉑相比，吉西他濱和順鉑可提高轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性鼻咽癌的生存率［14］。PPLELC 在遺傳和組織病理學(xué)特征方面與鼻咽癌相似，多項(xiàng)研究同樣證實(shí)與鉑類藥物聯(lián)合化療的藥物中吉西他濱臨床療效優(yōu)于其他藥物，如培美曲塞和紫杉醇［10，15］。在一項(xiàng)研究隊(duì)列中，對PDL1（+）腫瘤比例得分為15.0%、30.0%和60.0%的三名病人進(jìn)行免疫治療，均獲得疾病控制［11］。此外，已有研究顯示免疫治療優(yōu)于化療［16］，這項(xiàng)研究共包括27 名病人，其中ICI 組10 例，化療組17 例。兩組客觀緩解率（ORR）分別為80.0% 和70.5%（P=0.678），疾病控制率（DCR）分別為100.0%和88.2%（P=0.516），雖然這兩項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)CI 組病人總體分期更晚，無進(jìn)展生存期（PFS）明顯延長（15.0 m和7.9 m，P=0.005）。

PPLELC 與其他NSCLC亞型比較［7，16］，轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后好，2 年和5 年生存率分別為80.0% 和54.0%。處于疾病早期的病人，腫瘤完全切除后罕有復(fù)發(fā)［17］；晚期病人，化療和免疫治療可獲得較好的療效［18-19］。