尋找新冠疫情的“終結者”

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2021年年末，世界衛(wèi)生組織立下“軍令狀”—2022年，必須終止新冠肺炎大流行！

新冠肺炎疫情（簡稱疫情）肆虐人間兩年多，對人們的正常生活和經(jīng)濟發(fā)展造成了毀滅性打擊，全球因新冠肺炎造成的人員死亡累計超過544萬，僅在2021年新冠肺炎就奪走了至少330萬人的生命。

“三角陣”抗疫和全民試藥

“冬天來了，春天還遠嗎？”春天會如約而至，疫情將何去何從呢？這取決于用什么來終結疫情。世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞稱，為了終止疫情，必須用上一切可用的工具，包括接種疫苗、戴口罩和保持社交距離。然而，這個表態(tài)中少了重要一環(huán)—藥物。

終結和阻遏任何疫情都需要依賴三大戰(zhàn)略手段，公共衛(wèi)生政策、疫苗和藥物。防治傳染病的公共衛(wèi)生政策有三大措施：控制傳染源、切斷傳播途徑（隔離）和保護易感人群。在中國，這些方面已經(jīng)做到極致，有效阻止了疫情的擴散。不過，終結大疫，最終還是要靠疫苗和藥物，疫苗是預防，藥物是根除，它們才是疫情的“終結者”。

唯有公共衛(wèi)生政策、疫苗和藥物這三點連成一個三角形，才能形成強大的穩(wěn)定性，并布下合圍新冠肺炎的“三角陣”。從疫情發(fā)生到現(xiàn)在，藥物研發(fā)一直是一個短板，這或許也是世界衛(wèi)生組織對藥物三緘其口的原因。沒有特效藥便無法構建防疫堅固陣線，在增加抗疫難度的同時，也在蠶食人們的耐心，甚至摧毀人類的信心。如果能研發(fā)出特效藥或找到有效的“老藥”，不僅能安定人心，也能依靠藥物終結疫情，就像終結丙肝的藥物，從2013年12月6日索非布韋上市到后來的索磷布韋的使用，目前98%以上的丙肝可以被治愈；也像青蒿素之于瘧疾，包括中國在內(nèi)的全球24個國家終結了瘧疾。

兩年多來，為治療新冠肺炎，不僅專業(yè)科研人員努力研發(fā)藥物，也有公眾以身試藥。在試藥者中，有一位身份特殊的人士—美國前總統(tǒng)特朗普。2020年5月18日，當時身為美國總統(tǒng)的特朗普表示，他已定期服用羥氯喹。羥氯喹是一種早已存在的明星藥物，預防和治療瘧疾很有效，特朗普在服用之前獲得了美國一位醫(yī)生提供的臨床治療信息。該醫(yī)生對699名新冠肺炎患者采用羥氯喹片+阿奇霉素片+硫酸鋅三藥結合療法，療程5天，費用20美元。該試驗的結果是，零患者死亡，零患者插管，有效率達100%。

特朗普的行為也產(chǎn)生了“帶貨”和促銷效果。在特朗普首次推薦之后，購買羥氯喹的搜索量增加了1389%，美國羥氯喹的處方數(shù)量大幅飆升，世界各地熱銷羥氯喹。巴西總統(tǒng)博索納羅在獲知特朗普服用羥氯喹后，也為其93歲的母親留了一盒羥氯喹，以備不時之需。

2020年3月18日，世界衛(wèi)生組織啟動尋找有效藥物的“團結行動”，希望比較幾種不同藥物或藥物組合治療新冠肺炎的安全性和有效性，盡快獲得有效治療方法。當時有36個國家參與，列出了4種有希望的藥物，羥氯喹、洛匹那韋、瑞德西韋和干擾素。

研發(fā)藥物的共識

科學需要證據(jù)，更需要多項證據(jù)的交叉與重復驗證。后來的一系列證據(jù)表明，羥氯喹可能對人造成較大的傷害。2020年7月4日，世界衛(wèi)生組織宣布，停止羥氯喹和洛匹那韋用于新冠肺炎治療的試驗。

之后，被稱為“人民的希望”的明星藥物瑞德西韋也遭重創(chuàng)。瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性。2020年10月22日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準瑞德西韋用于治療新冠肺炎住院患者，該藥成為美國首個正式獲批的新冠肺炎治療藥物。不過，基于30個國家的405家醫(yī)院對11266名新冠肺炎患者進行的對比試驗結果，2020年11月20日，世界衛(wèi)生組織稱，不論新冠肺炎住院患者病情多嚴重，都不建議使用瑞德西韋進行治療，因為尚無證據(jù)表明該藥能提高患者生存率或降低患者對呼吸機的需求。

羥氯喹、瑞德西韋等藥物相繼折戟沉沙，世界衛(wèi)生組織和全球科學家再次增進了共識，要獲得對新冠肺炎有效的藥物，除了重復試驗，必須堅持三大技術路線：第一，研發(fā)直接抗新冠病毒的藥物；第二，研發(fā)對抗新冠病毒的抗體藥物；第三，研發(fā)和利用平息（抑制）免疫系統(tǒng)激烈反應的藥物。目前，世界各國正在研發(fā)的治療新冠肺炎的藥物已超過150種，都可以歸納到這三大類中，但是真正進入臨床試驗并有望獲批的藥物寥寥無幾。

藥物迎來轉機

社會的需求是最大的動力，直接抗病毒的藥物在2021年11月迎來轉機。有兩種藥物獲得緊急使用授權（EUA）。美國默克公司治療新冠肺炎的口服膠囊莫努匹拉韋（Molnupiravir）在2021年11月和12月相繼獲得英國和美國的緊急使用授權。臨床試驗結果表明，此藥可使感染者的住院或死亡風險降低約一半。

2021年12月22日，美國輝瑞公司治療新冠肺炎的口服膠囊帕克斯洛韋（Paxlovid）獲得FDA的緊急使用授權。1000多人參與該藥2/3期臨床試驗的結果顯示，可使住院或死亡風險降低85%～89%。

這兩種藥物都是直接攻擊新冠病毒，但作用機理不同。莫努匹拉韋是一種核苷類似物，其機理是干擾新冠病毒的遺傳密碼使之出錯，當病毒復制時，藥物進入病毒的RNA，可導致突變不斷累積，每次復制都會增加，最終病毒由于過度突變而無法完全復制，然后自行滅亡。此外，新冠病毒很難對其產(chǎn)生耐藥性。

帕克斯洛韋屬于蛋白酶抑制劑類藥物，可阻斷新冠病毒繁殖所需的3CL蛋白酶。由于此藥只針對病毒復制所必需的那一部分，所以病毒不會產(chǎn)生抗藥性。但是，帕克斯洛韋需要與另一種較成熟、使用時間較長的抗病毒藥利托納韋一起使用，后者可以提高蛋白酶抑制劑的活性，但可能會引起胃腸道不適，還可能干擾其他藥物。gzslib202204041043

針對新冠病毒的第二大類藥物是抗體藥物，其中的單克隆抗體在2021年大放異彩。美國《科學》雜志把“單克隆抗體治療傳染性疾病”評選為2021年十大科學突破之一，因為單克隆抗體藥物不僅可以抗御新冠病毒，還能抗擊其他威脅生命的病原體，如呼吸道合胞病毒（RSV）、艾滋病病毒（HIV）和瘧疾寄生蟲。

2021年12月8日，中國國家藥監(jiān)局應急批準騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術（北京）有限公司的安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）聯(lián)合用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年患者。與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法能夠將高風險新冠肺炎門診患者住院和死亡的概率降低80%。

從2021年5月到12月，幾種治療新冠肺炎的單克隆抗體獲得了FDA的緊急使用授權，其中有禮來公司的巴尼韋單抗（Bamlanivimab）、埃特司韋單抗（Etesevimab）以及葛蘭素史克公司的Sotrovimab。巴尼韋單抗和埃特司韋單抗組合療法3期臨床試驗結果表明，基于體重給藥，服用1400毫克劑量的治療方案，達到癥狀緩解需要5天時間。

于2021年5月獲得FDA緊急使用授權的Sotrovimab具有雙重作用：阻斷新冠病毒進入健康細胞，并清除受新冠病毒感染的細胞。Sotrovimab能夠與新冠病毒和SARS冠狀病毒共有的一個抗原表位結合，由于該表位高度保守，除了能抗御新冠病毒外，還使病毒難以產(chǎn)生抗藥性。在3期臨床試驗中，與安慰劑相比，Sotrovimab治療將高危門診新冠肺炎成人患者住院或死亡的風險降低了85%。

需要更多科學證據(jù)

至于第三大類抑制免疫系統(tǒng)激烈反應的藥物，既可研發(fā)新藥，也可使用“老藥”。很多“老藥”具備開發(fā)潛力，地塞米松就被證實可以抑制免疫系統(tǒng)過度反應，從而挽救新冠肺炎重癥患者的生命。

目前已經(jīng)批準的藥物都還需要臨床的檢驗，如果能夠出現(xiàn)一兩種特別有效的藥物，就像索非布韋之于丙肝，青蒿素之于瘧疾，終結全球疫情就增加了一分勝算。

全球的“團結行動”還在繼續(xù)。 2021年8月11日，世界衛(wèi)生組織宣布“團結行動”進入下一階段，把青蒿琥酯、伊馬替尼和英夫利西單抗列入試驗名單，它們都有可能降低新冠肺炎住院患者的死亡風險。此前，這些藥物已被用于治療相應的疾病：青蒿琥酯治療嚴重瘧疾；伊馬替尼治療某些癌癥，如慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤；英夫利西單抗治療免疫系統(tǒng)疾病，如克羅恩病和類風濕性關節(jié)炎。同時，參與“團結行動”的國家增加到52個，有600多家醫(yī)院的數(shù)千名研究人員參與其中，試驗將招募數(shù)千名患者，以評估一種藥物的效果和安全性。這是對已有藥物的新試驗，也值得期待。

終結新冠疫情不只是世界衛(wèi)生組織的“軍令狀”，也是全球所有人的心愿。終結新冠疫情的目標可以分為兩種：一是初級目標，二是高級目標。初級目標是，通過疫苗和公共衛(wèi)生手段將新冠疫情降低到流感的“檔次”，每年依據(jù)新冠病毒的變異研發(fā)新的疫苗并重新注射一次，就像現(xiàn)在每年注射一次最新流感疫苗一樣。