基于肝氣虛證與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃芪柴胡干預(yù)肝炎的作用機(jī)制

周怡馳　晏軍　李玲　冉云　胡世平　黨志博　蘇曉鵬

摘要目的：從肝氣虛證角度并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃芪柴胡干預(yù)肝炎的作用機(jī)制。方法：檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選黃芪柴胡干預(yù)肝炎的活性成分和作用靶點(diǎn)。構(gòu)建化合物靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用（PPI） 網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，篩選關(guān)鍵藥效分子和核心靶點(diǎn)。對(duì)作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析，并用Cytoscape軟件構(gòu)建化合物靶點(diǎn)通路網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果：黃芪柴胡通過(guò)升補(bǔ)肝氣治療肝炎患者肝氣虛證。經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，篩選出黃芪柴胡14個(gè)關(guān)鍵藥效分子，19個(gè)核心作用靶點(diǎn)與其干預(yù)肝炎密切相關(guān)。分子對(duì)接結(jié)果顯示，度值前10的核心靶點(diǎn)能與黃芪柴胡的關(guān)鍵活性成分形成較穩(wěn)定的構(gòu)象，具有良好的結(jié)合活性。GO和KEGG結(jié)果主要涉及炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖等生物學(xué)過(guò)程。結(jié)論：黃芪柴胡或通過(guò)槲皮素、山柰酚、芒柄花素等活性成分作用于Toll樣受體、Th17細(xì)胞分化、Th1和Th2細(xì)胞分化、PI3K/AKT、MAPK、IL17等信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、肝臟炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖等生物學(xué)過(guò)程，發(fā)揮干預(yù)肝炎的作用。

關(guān)鍵詞黃芪;柴胡;肝氣虛證;肝炎;網(wǎng)絡(luò)藥理;分子對(duì)接;槲皮素;氧化應(yīng)激

Mechanisms of Astragalusradix Bupleuri in Intervening Hepatitis Based

on Liver Qi Deficiency Syndrome and Network Pharmacology

ZHOU Yichi，YAN Jun，LI Ling，RAN Yun，HU Shiping，DANG Zhibo，SU Xiaopeng

（1 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100020，China; 2 Shenzhen

Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Shenzhen 518172，China）

AbstractObjective：Investigating the theoretical foundation of AstragalusRadix bupleuri in treating patients with hepatitis from liver qi deficiency syndrome and exploring the possible mechanisms of AstragalusRadix bupleuri in intervening hepatitis by using the method of network pharmacology.Methods：Effective components and targets of AstragalusRadix bupleuri in intervening hepatitis were obtained from TCMSP and other databases.Then，“componenttargetdisease” network and proteinprotein interaction（PPI） network were established in Cytoscape and STRING database respectively，to ascertain the key efficacy components and targets.Molecular docking simulations were evaluated through Autodock vina software.Finally，GO and KEGG enrichment analysis were performed，and “compoundtargetsignaling pathway” network was also established in Cytoscape.Results：AstragalusRadix bupleuri can treat patients with hepatitis of liver qi deficiency by lifting and tonifying liver qi.The fourteen core active components and nineteen key targets of AstragalusRadix bupleuri were closely related to the intervention of hepatitis.Molecular docking results indicated that the top 10 key targets of degree values can form stable conformations with key compounds of RB and had favorable binding activities.Go and KEGG analysis revealed that the targets of AstragalusRadix bupleuri in intervening hepatitis significantly enriched in biological processes such as inflammation，oxidative stress，cell proliferation and TLR signaling pathway.Conclusion：AstragalusRadix bupleuri acts on Tolllike receptors，Th17 cell differentiation，Th1 and Th2 cell differentiation，PI3K/AKT，MAPK，IL17 and other signaling pathways through active components such as quercetin，kaempferol，and formononetin.It participates in the regulation of oxidative stress response，liver inflammatory response，cell proliferation and other biological processes，and plays a role in intervening hepatitis.

KeywordsAstragalus; Radix bupleuri; Syndrome of liver qi deficiency; Hepatitis; Network pharmacology; Molecular docking; Quercetin; Oxidative stress

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.001

流行病學(xué)資料顯示，肝炎發(fā)病率較高，提高肝炎的治愈率和防治慢性肝炎、肝硬化和肝癌的發(fā)展是醫(yī)學(xué)研究的重要方向。在肝炎的治療中，中醫(yī)藥具有較大的優(yōu)勢(shì)和前景。黃芪和柴胡廣泛運(yùn)用于肝炎的治療中。黃芪和柴胡配伍不僅能補(bǔ)益中氣、疏肝解郁，還能升補(bǔ)肝氣，治療肝炎肝氣虛證，但有關(guān)研究較少，故本研究擬從肝氣虛證角度探討黃芪柴胡治療肝炎的理論依據(jù)，并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，分析和預(yù)測(cè)黃芪柴胡干預(yù)肝炎的作用機(jī)制，為藥物開(kāi)發(fā)和臨床拓展應(yīng)用提供參考。

肝氣虛是指肝臟的精氣虛損及功能活動(dòng)的減退[1]，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有相關(guān)描述，如《素問(wèn)·上古天真論》云：“七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)?！薄吨T病源候論》中論述較為詳細(xì)：“肝氣不足，則病目不明，兩脅拘急筋攣，不得太息，爪甲枯，面青，善悲怒，如人將捕之?！焙笫罋v代醫(yī)家對(duì)肝氣虛證的論述甚少，究其原因與肝臟的特性密切相關(guān)。肝藏血，主疏泄，肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，其性主升主動(dòng)，故常見(jiàn)肝陰肝血不足，肝氣肝陽(yáng)有余。但在當(dāng)今臨床肝炎患者中，肝氣虛證的臨床表現(xiàn)頗為常見(jiàn)，尤其是疲乏或不耐勞累，正如醫(yī)家張伯臾認(rèn)為：“臨床中肝氣虛、肝陽(yáng)虛并不少見(jiàn)，在肝炎肝硬化病例中尤多?！备螝馓撟C離不開(kāi)肝的疏泄、藏血、調(diào)暢情志功能失常及外竅失養(yǎng)，因此除了表現(xiàn)為不耐疲勞，還可見(jiàn)肝經(jīng)所過(guò)部位如脅肋隱隱作痛，肝的疏泄不及影響到脾的升清，導(dǎo)致便溏，以及肝氣不舒，情志默默等。

肝炎肝氣虛證的治療重視補(bǔ)益肝氣，同時(shí)注重疏肝，既補(bǔ)肝體，又調(diào)肝用。張錫純認(rèn)為，肝主氣化，人之元?dú)庾阅I達(dá)肝，由肝升發(fā)元?dú)庥谌?，故有肝為“人身元?dú)饷妊恐K”“氣化升發(fā)之始”之謂。治療上推崇重用黃芪升補(bǔ)肝氣，其認(rèn)為“黃芪之性溫而上升，以之補(bǔ)肝，原有同氣相求之妙用。愚自臨證以來(lái)，凡遇肝氣虛不能條達(dá)，用一切補(bǔ)肝之藥皆不效，重用黃芪為主，而少佐以理氣之品，服之覆杯即見(jiàn)效驗(yàn)。”近代中醫(yī)學(xué)者也肯定了黃芪補(bǔ)肝氣的療效[2]。黃芪補(bǔ)肝的同時(shí)，補(bǔ)益脾胃之氣。脾胃為后天之本，氣血生化之源，通過(guò)脾土榮木，助肝之氣血化生。黃芪還具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水退腫等功效。黃芪的有效成分具有抗炎、改善微循環(huán)及肝臟的合成功能、調(diào)節(jié)免疫，抑制肝炎病毒復(fù)制等作用[3]。柴胡能和解表里、疏肝升陽(yáng)、疏散退熱，其成分柴胡皂素有抗炎、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐等作用，能改善肝功能，抑制乙肝病毒[4]。黃芪配伍柴胡行氣理肝，既補(bǔ)肝體，又能通過(guò)順肝疏泄之性，以助生肝氣。

1資料與方法

1.1黃芪柴胡的活性成分及靶點(diǎn)的篩選基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）分別檢索柴胡、黃芪的化學(xué)成分，設(shè)置閾值口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥018為限定條件[5]，篩選活性成分，在TCMSP中收集活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，利用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）校正靶點(diǎn)的官方名稱并篩除非人類靶點(diǎn)蛋白。

1.2肝炎相關(guān)基因的收集利用OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.omim.org/）、TTD數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//db.idrblab.net/ttd/）、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.disgenet.org/）檢索關(guān)鍵詞“Hepatitis”獲取肝炎相關(guān)基因，將3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果進(jìn)行合并，篩選并刪除重復(fù)靶點(diǎn)，得到肝炎相關(guān)基因。

1.3化合物靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析使用Venny 210工具（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）繪制韋恩圖，獲得柴胡、黃芪干預(yù)肝炎的潛在作用靶點(diǎn)。利用Cytoscape 372軟件（https：//cytoscape.org/）構(gòu)建化合物靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)，利用“Network Analyzer”軟件對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，將點(diǎn)度中心性≥2倍中位數(shù)、中介中心性和接近中心性≥1倍中位數(shù)的靶點(diǎn)作為本研究得到的關(guān)鍵藥效分子[6]。

1.4蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析將潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//stringdb.org/），設(shè)置物種為人，獲得潛在靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)。利用“Network Analyzer”軟件對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，計(jì)算節(jié)點(diǎn)的度值、中介中心性和接近中心性，將滿足度值≥2倍中位數(shù)、中介中心性和接近中心性≥1倍中位數(shù)的靶點(diǎn)作為核心靶點(diǎn)。

1.5分子對(duì)接驗(yàn)證從Pubchem數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）上下載度度值前10的關(guān)鍵藥效分子成分的結(jié)構(gòu)文件，從PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.rcsb.org/）上下載度值前10的核心靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)文件，使用PyMol軟件對(duì)受體和配體分子進(jìn)行去水、加氫處理，利用Autodock_vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接，計(jì)算活性成分與靶點(diǎn)蛋白的最低結(jié)合能，并利用PyMol軟件對(duì)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化。一般認(rèn)為，配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低，發(fā)生的作用可能性越大，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合能≤-50 kcal/mol（1 cal=4184 J）提示關(guān)鍵藥效分子和核心靶點(diǎn)具有良好的結(jié)合活性[7]。

1.6富集分析及化合物靶點(diǎn)通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建基于R語(yǔ)言軟件ClusterProfiler（Version 3120）對(duì)作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，設(shè)定閾值P<005，用R軟件對(duì)前20的結(jié)果進(jìn)行可視化，在Cytoscape 372軟件中針對(duì)顯著性前20的通路構(gòu)建化合物靶點(diǎn)通路網(wǎng)絡(luò)。

2結(jié)果

2.1黃芪柴胡活性成分及其作用靶點(diǎn)、肝炎的靶點(diǎn)在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到黃芪柴胡活性成分28種及120個(gè)作用靶點(diǎn)。見(jiàn)表1。從OMIM、TTD，以及DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得肝炎相關(guān)基因846個(gè)。篩選出41個(gè)黃芪柴胡干預(yù)肝纖維化的作用靶點(diǎn)。見(jiàn)圖1。

2.2化合物靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)黃芪柴胡干預(yù)肝圖1黃芪柴胡和肝炎靶點(diǎn)韋恩圖

炎的化合物靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖2。網(wǎng)絡(luò)共有70個(gè)節(jié)點(diǎn)和272條邊，其中藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)，紫色靶點(diǎn)代表黃芪的活性成分，紅色代表柴胡的活性成分，黃色代表黃芪與柴胡共有的活性成分。對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，槲皮素（MOL000098）、山柰酚（MOL000422）、刺芒柄花素（MOL000392）、美迪紫檀素（MOL000371）、異鼠李素（MOL000354）等活性成分的度值較高。

2.3PPI網(wǎng)絡(luò)和核心靶點(diǎn)黃芪柴胡干預(yù)肝炎的PPI網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖3。網(wǎng)絡(luò)包括41個(gè)節(jié)點(diǎn)、390條邊，節(jié)點(diǎn)大小及其顏色根據(jù)Degree值排序，Degree值越高，則節(jié)點(diǎn)越大、顏色越暗;邊的粗細(xì)和顏色根據(jù)Combined score排序，Combined score值越高、邊越粗、顏色越暗。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)度值中位數(shù)為21，中介中心性中位數(shù)為0007，接近中心性中位數(shù)為0677，VEGFA、IL6、TP53、JUN、MAPK8、MAPK1、PTGS2、EGFR、CCL2、ESR1等19個(gè)靶點(diǎn)滿足上述參數(shù)值，作為本研究的核心靶點(diǎn)。見(jiàn)表2。

2.4分子對(duì)接結(jié)果通過(guò)Autodock vina軟件計(jì)算獲得的最低結(jié)合能結(jié)果。見(jiàn)圖4。大部分關(guān)鍵活性成分與核心靶點(diǎn)蛋白的最低結(jié)合能≤-5 kal/mol，說(shuō)明二者具有較好的結(jié)合活性。利用PyMol軟件對(duì)

對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化，部分分子對(duì)接模式，黃色虛線代表氫鍵，圖中活性成分能與周圍核心靶點(diǎn)蛋白殘基通過(guò)氫鍵等分子間作用力形成較穩(wěn)定的構(gòu)象。見(jiàn)圖5。

2.5富集分析及化合物靶點(diǎn)通路網(wǎng)絡(luò)基于R語(yǔ)言對(duì)潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，顯著性排名靠前20的結(jié)果，GO功能富集分析富集到2 412個(gè)GO條目，主要涉及氧化應(yīng)激反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肝再生、細(xì)胞增殖等。共富集到54條KEGG通路，主要涉及TLR、Th17細(xì)胞分化、Th1和Th2細(xì)胞分化、PI3K/AKT、MAPK、IL17、TNF、HIF1等信號(hào)通路。見(jiàn)圖6?；衔锇悬c(diǎn)通路網(wǎng)絡(luò)共有75個(gè)節(jié)點(diǎn)和312條邊，粉色節(jié)點(diǎn)代表KEGG通路，藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)，紫色節(jié)點(diǎn)黃芪獨(dú)有的活性成分，紅色節(jié)點(diǎn)代表柴胡獨(dú)有的活性成分，黃色節(jié)點(diǎn)代表柴胡和黃芪共有活性成分。網(wǎng)絡(luò)包括了20條KEGG通路、25種活性成分和30個(gè)靶點(diǎn)。見(jiàn)圖7。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)，黃芪柴胡的活性成分中，槲皮素、山柰酚、芒柄花素、美迪紫檀素、異鼠李素等活性成分作用靶點(diǎn)較多，在PPI網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)關(guān)鍵地位。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能通過(guò)上調(diào)非酒精性脂肪肝炎模型大鼠脂肪細(xì)胞衍生激素脂聯(lián)素（ADPN）、脂聯(lián)素受體2（Adipo R2）表達(dá)，有效改善肝功能、血脂，改善大鼠肝組織脂肪變程度，減輕肝臟炎癥[8]。山柰酚具有改善乙酰氨基酚引起的急性肝損傷的作用，其分子機(jī)制與抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)乙酰氨基酚二相代謝和抑制炎癥有關(guān)[9]。異鼠李素對(duì)由藥物引起的肝細(xì)胞損傷具有良好的保護(hù)效果，可顯著提升由對(duì)乙酰氨基酚引起損傷的肝細(xì)胞存活率，提升肝損傷模型中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶含量[10]。

通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析研究可知，VEGFA、IL6、JUN、MAPK8、MAPK1、PTGS2、EGFR、CCL2等靶蛋白的度值高，是黃芪柴胡干預(yù)肝炎潛在靶點(diǎn)蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)的核心靶點(diǎn)，也是其他節(jié)點(diǎn)之間的連接紐帶。分子對(duì)接模擬進(jìn)一步驗(yàn)證了關(guān)鍵藥效分子與核心靶點(diǎn)蛋白之間的結(jié)合活性，印證了上述靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是目前已知作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子[11]，VEGFA的表達(dá)程度與肝組織損傷密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，VEGFA在阻塞的肝竇緣、擴(kuò)張的肝竇周圍表達(dá)增強(qiáng)，在肝細(xì)胞壞死及血管周圍炎癥區(qū)陽(yáng)性，在水樣變性的肝細(xì)胞中強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)[12]。IL6是體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)各類細(xì)胞分化增殖，使慢性肝臟炎癥持續(xù)存在，不斷刺激纖維組織增生[13]，臨床研究顯示，慢性乙肝患者血清IL6水平明顯升高[14]。JUN的激活與乙肝病毒的發(fā)展密切相關(guān)，正常肝組織中JUN為低水平表達(dá)，但在整合乙肝病毒遺傳信息的肝纖維化和肝癌細(xì)胞組織中高水平表達(dá)[15]。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑能通過(guò)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）磷酸化來(lái)抑制乙型肝炎病毒[15]。趨化因子配體2（CCL2）主要趨化單核細(xì)胞、記憶性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞，使各種炎癥細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集在炎癥反應(yīng)、新生血管生成、損傷修復(fù)中均有重要作用[16]。

富集分析和通路分析結(jié)果表明，靶點(diǎn)主要涉及活性氧代謝過(guò)程的正調(diào)控、核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的正調(diào)控、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性的調(diào)節(jié)、平滑肌細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)、再生、成纖維細(xì)胞增殖等生物過(guò)程。此外，本研究中藥物關(guān)鍵靶點(diǎn)主要富集的通路為T(mén)LR、PI3K/AKT、MAPK、IL17、TNF等通路，這些通路與肝炎的形成和發(fā)展相關(guān)，參與肝臟炎癥、肝臟纖維化以及細(xì)胞凋亡等病理學(xué)過(guò)程。表明黃芪柴胡干預(yù)肝炎活性成分作用的靶點(diǎn)或分布于不同的通路，通過(guò)協(xié)調(diào)各通路發(fā)揮作用。研究表明，乙肝病毒逃避宿主先天性免疫可能是由于Toll樣受體（TLR）不能識(shí)別該病毒。在急性乙肝病毒感染過(guò)程中，TLR激活能阻斷乙肝病毒復(fù)制[17]。IL17在多種炎癥反應(yīng)、免疫介導(dǎo)的慢性乙型肝炎及自身免疫性疾病中發(fā)揮作用[18]，參與并激活I(lǐng)L6/STAT3信號(hào)途徑來(lái)影響慢性乙型肝炎炎癥的發(fā)展[19]。TNF是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、誘發(fā)炎癥和調(diào)控細(xì)胞凋亡的因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)和免疫損傷時(shí)，單核巨噬細(xì)胞可以合成大量的TNFα，并通過(guò)激活免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)起到引發(fā)炎癥反應(yīng)的作用[20]。

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（2021-01-26收稿本文編輯：魏慶雙）

基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（2020080）

作者簡(jiǎn)介：高云霄（199510—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科脾胃病，Email：2285410658@qqcom

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81973733）

作者簡(jiǎn)介：周怡馳（199201—），女，博士研究生在讀，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究，Email：youhuichi@yeahnet

通信作者：胡世平（196505—），男，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治肝病的臨床與基礎(chǔ)研究，Email：szhushiping@21cncom