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    白介素-33及其受體ST2在肝病領(lǐng)域中的研究進展

    2019-11-15 10:55:50盧靜趙立峰凌海瑞白思特韋忠恒
    右江醫(yī)學(xué) 2019年9期
    關(guān)鍵詞:肝炎細胞因子肝癌

    盧靜 趙立峰 凌海瑞 白思特 韋忠恒

    【關(guān)鍵詞】?白介素-33;ST2;肝炎;肝癌

    中圖分類號:R575?文獻標(biāo)志碼:A?DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.018

    白介素-33(interleukin-33,IL-33)已被證實為IL-1家族成員,近些年IL-33及其受體致癌性抑制基因2(Suppression of Tumorigenicity 2,ST2)在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病中的研究已逐漸引起人們的注意。肝臟作為人體最大的器官,在自身代謝方面有著不可替代的作用,肝臟疾病嚴(yán)重影響著人類的生存及健康,在肝病中最常見的主要有肝炎和肝癌,本文就IL-33及其受體ST2在病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌方面的相關(guān)研究進行綜述。

    1?IL-33及其受體ST2的特點

    在機體免疫系統(tǒng)中,白細胞介素有著不可替代的地位。白細胞介素是由多種細胞生成并作用于多種細胞的一類細胞因子,迄今為止共發(fā)現(xiàn)了38個白細胞介素,分別命名為IL-1~IL-38,其功能在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程當(dāng)中均發(fā)揮著獨特的作用,另外它們還參與了人體中復(fù)雜的生理及病理反應(yīng),而IL-33就是其中重要一員。IL-33是2005年被Schmitz等人[1]用計算機分析序列后發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥細胞因子,最初被命名為 NF-HEV(nuclear factor from high endothelial venules),人類IL-33基因定位于9號染色(9p24.1),分子質(zhì)量約為30 kDa,由270個氨基酸組成,IL-33主要以前體蛋白的形式存在于多種細胞核內(nèi),結(jié)構(gòu)上具有細胞因子功能區(qū)、核因子功能區(qū),在人類多種細胞均可表達IL-33。由ST2及IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein,IL-1RAcP)組成的二聚體是IL-33的受體[1~2]。ST2中真正發(fā)揮作用的是全長跨膜型ST2L,ST2L主要表達于Th2細胞、單核細胞、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、活化的粒細胞、肥大細胞等[3],而IL-1RAcP的主要作用是增加IL-33與ST2的親和力。當(dāng)IL-33與其受體復(fù)合物ST2/IL-1RAcP結(jié)合后,將活化信號傳導(dǎo)到細胞內(nèi),則會招募MyD88,激活NF-κB、ERK、p38和JNK等信號途徑,從而發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[4]。

    IL-33根據(jù)靶點有兩種生物學(xué)功能:IL-33轉(zhuǎn)錄翻譯為功能蛋白后重新進入核膜而作用于染色質(zhì),同時研究發(fā)現(xiàn)IL-33作用于內(nèi)皮細胞的染色質(zhì)后可抑制內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)錄水平[5~6]。另一種生物學(xué)功能是有活性的IL-33成熟片段分泌至細胞外與ST2L受體結(jié)合,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),促使相應(yīng)細胞生成細胞因子和趨化因子[7~8]。機體受不良因素刺激(炎癥、腫瘤侵襲、創(chuàng)傷、應(yīng)激等)導(dǎo)致細胞壞死裂解后可釋放IL-33,細胞核內(nèi)的全長IL-33 1-270不具有促炎反應(yīng),釋放到細胞外的成熟IL-33 95-270、IL-33 99-270和IL-33 109-270可促進炎癥反應(yīng),激活免疫系統(tǒng),提供了損傷信號,因此IL-33也被視為警報素的新成員[9~10]。

    2?IL-33/ST2在肝炎方面的研究

    乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是引起乙型肝炎(簡稱乙肝)的一種DNA病毒,屬嗜肝DNA病毒科;丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)最早由美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并命名,也是我們常見的肝炎病毒之一,屬RNA病毒。HBV與HCV感染是全球性的公共衛(wèi)生問題,隨著乙肝疫苗的普及率逐年上升,感染率呈下降趨勢,而丙肝疫苗尚未研制成功。HBV及HCV相關(guān)性肝炎帶來的肝硬化及肝癌仍嚴(yán)重威脅著人類的生命健康,尤其是在發(fā)展中國家。關(guān)于IL-33/ST2與HBV、HCV感染引起的肝炎的相關(guān)研究中顯示IL-33/ST2在HBV、HCV感染引起的肝損傷及免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。

    2.1?IL-33/ST2與HBV相關(guān)性肝炎

    在動物模型實驗中:小鼠中一種被命名為BPS的HBV持久性基因型B菌株,在約50%的小鼠中可持續(xù)長達33周,與快速清除的菌株相比,BPS不能誘導(dǎo)暴露后血清IL-21/IL-33的強烈反應(yīng),通過注射表達IL-21或表達IL-33的質(zhì)粒有助于清除預(yù)先建立的BPS持久性并保護治愈的小鼠重新挑戰(zhàn)BPS;IL-21和IL-33在另一種小鼠模型中可以誘導(dǎo)預(yù)先建立的HBV持久性的清除,說明IL-21和IL-33是HBV清除和有效候選藥物的有效調(diào)節(jié)劑[11]。IL-33可以通過恢復(fù)CD4+ CXCR5+濾泡輔助T細胞功能,在致病過程中對HBV的體液免疫反應(yīng)有促進作用,同時,IL-33可以抑制HBV復(fù)制和HBeAg的分泌,此外,它還誘導(dǎo)了HBeAb和HBsAb的產(chǎn)生[12]。

    在臨床實驗研究中:HBV誘導(dǎo)的免疫耐受(Immune tolerance,IT)可能由IL-33通過調(diào)節(jié)HBVx蛋白(HBx)來介導(dǎo),從而導(dǎo)致CD8+中樞記憶T細胞和CD8+效應(yīng)記憶T細胞的失衡,并提出:靶向IL-33的臨床療法可能是增強HBV患者免疫應(yīng)答的潛在方法[13]。慢性乙肝患者(Chronic hepatitis B,CHB)血清中的IL-33及可溶性ST2(Soluble ST2,sST2)的水平均明顯升高,HBeAg陽性患者IL-33水平較HBeAg陰性患者高,與ALT、AST及HBV DNA 載量不相關(guān),IL-33隨著Child-Pugh評分等級增高而升高,而在有效抗病毒治療后,CHB患者的IL-33細胞因子較治療前均明顯下降,而sST2的水平并沒有明顯變化[14~15]。但有實驗指出[16]不同病程的CHB患者血清IL-33和ST2水平存在差異,并且其血清中的含量與ALT水平相關(guān),隨著血清ALT水平升高IL-33和ST2水平也升高,IL-33和ST2可以像ALT一樣反映CHB患者的肝損傷,但是血清sST2與IL-33水平無相關(guān)性。IL-33參與了CHB的發(fā)病機制,并且可能是HBV相關(guān)肝損傷的致病因素[17]。

    2.2?IL-33/ST2與HBV-ACLF

    在急性-慢性乙型肝炎肝衰竭(HBV-Acute and Chronic Liver Failure,HBV-ACLF)的研究中顯示:在開始治療第1周時,健康對照組(Healthy control,HC)、CHB和HBV-ACLF患者血清IL-33水平無顯著差異,但三組間血清sST2水平差異顯著:HBV-ACLF組最高,CHB組中度,HC組最低,治療后第1周至第4周HBV-ACLF存活者血清sST2水平顯著下降,而HBV-ACLF非存活者血清sST2水平在同一時期保持在較高水平,第1周后的血漿sST2水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),第3周較高的sST2濃度(≥87 ng/mL)與較差的存活率相關(guān)。此外,血清sST2水平與實驗室參數(shù)和最新的預(yù)后評分(CLIF-COF評分,CLIF-CACLF評分和ACLF評分)顯著相關(guān),此研究表明可以將血清sST2水平作為預(yù)測HBV-ACLF患者6個月死亡率的診斷標(biāo)志物,并且與最新的預(yù)后評分相當(dāng)。預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的血清sST2臨界點分別為第1周76 ng/mL或第4周53 ng/mL,血清sST2水平高于臨界點的HBV-ACLF患者的預(yù)后往往比臨界點以下的患者差。免疫組織化學(xué)顯示HBV-ACLF患者肝臟切片中IL-33表達低,ST2表達高;HBV-ACLF患者血漿sST2水平較高,ST2蛋白表達增加與肝組織炎癥浸潤相關(guān)。這些均證實了IL-33/ST2途徑參與HBV-ACLF的進展,并且血清ST2水平可能潛在地作為該疾病的預(yù)后標(biāo)志物[18~20]。

    2.3?IL-33/ST2與HCV相關(guān)性肝炎

    臨床研究顯示:慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)患者血清IL-33水平明顯高于丙肝自愈患者(Spontaneously resolved HCV,SR-HCV)和HC者,并且與CHC患者的ALT和AST的水平呈正相關(guān),而CHC患者血清IFN-γ和IL-6濃度顯著低于SR-HCV;血清sST2水平在CHC和SR-CHC患者中顯著高于HC者,但血清sST2和IL-33水平之間無相關(guān)性,經(jīng)干擾素治療12周后血清IL-33水平降低,而sST2的水平未發(fā)生明顯變化,這些數(shù)據(jù)表明血清中IL-33的變化與HCV的持續(xù)感染相關(guān),IL-33可能是導(dǎo)致CHC相關(guān)肝損傷的致病因子,并且與慢性HCV感染導(dǎo)致的肝組織炎癥活動程度相關(guān),而sST2與慢性HCV感染引起的肝損傷間無明顯相關(guān)[15,21~22]。

    基因分子水平的研究顯示:IL-33基因rs10975519位點SNP與HCV感染后臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān),TC基因型與TT基因型分別是HCV感染慢性化的獨立危險因素和獨立保護因素,IL-33血清水平與慢性HCV感染導(dǎo)致的肝組織炎癥活動程度相關(guān),sST2與慢性HCV感染引起的肝損傷無明顯相關(guān)[22]。IL-33不同的基因型在HCV的感染過程中起不同的作用,為IL-33在HBV的靶向治療中奠定了基礎(chǔ)。

    2.4?在自身免疫性肝炎方面的研究

    自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)患者的血清IL-33、sST2、Th17細胞因子(IL-17A)、Th1細胞因子(IFN-γ、TNF-α)和Th2細胞因子(IL-4)水平顯著升高,其血清IL-33水平與促炎細胞因子水平(IL-17A、IL-4)、高丙種球蛋白血癥(IgG、IgM和IgA)和肝損傷的標(biāo)志物(γ-GT/ALP)呈正相關(guān),免疫抑制治療后,血清IL-33和sST2水平顯著降低;在小鼠模型中,用特異性IL-33中和抗體治療實驗性AIH小鼠,可以顯著逆轉(zhuǎn)血清ALT/AST的增加趨勢,并抑制了IL-4和IL-17A的產(chǎn)生,但并不抑制IFN-γ,因此,IL-33與AIH的發(fā)病機制密切相關(guān),其作用可能是通過Th2/Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用[23]。

    3?IL-33及ST2在肝癌方面的研究

    肝癌臨床實驗研究顯示,與HC相比,在肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)患者中檢測到更高的IL-33、IFN-α和IFN-γ血清水平,并且IL-33可能在HCC中與IFN-α發(fā)揮相似的促炎作用,在HCC早期就已被激活,同時,血清與腫瘤組織中高水平的IL-33蛋白反映了疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)移的程度[24]。但也有實驗提出相反觀點,即肝細胞癌中IL-33和ST2的mRNA水平不高于正常肝臟[25]。在Brunner等[26]的研究中,首次表明切除的HCC標(biāo)本中IL-33的一個重要來源是介導(dǎo)細胞毒性作用的效應(yīng)-記憶CD8+T細胞群,也首次發(fā)現(xiàn)IL-33細胞對HCC腫瘤組織的局部浸潤是與HCC切除術(shù)后存活率增加相關(guān)的獨立預(yù)后因素,IL-33介導(dǎo)產(chǎn)生的效應(yīng)-記憶CD8+T細胞可延長患者生存期。

    體外模型實驗顯示,IL-33可促進p38的活化,增加了肝癌干細胞標(biāo)志物表達水平和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣改變,并證明IL-33/p38軸在長期煙草煙霧暴露誘導(dǎo)的肝癌干細胞樣特性獲得中起重要作用[27]。在IL-33的作用下,肝癌細胞中β-鏈蛋白、MMP-2以及MMP-9蛋白的表達均顯著下降,并與劑量和時間呈依賴性,肝癌細胞間黏附分子-Ⅰ、人類白細胞抗原-Ⅰ的表達率顯著增加,且CD44表達顯著下降,肝癌細胞對細胞外基質(zhì)的親和力及肝癌細胞聚集程度均降低,肝癌細胞的微絲數(shù)量和細胞骨架的面積顯著降低,且與劑量相關(guān),因此,IL-33能夠有效抑制肝癌細胞的遷移和侵襲,并且有降低細胞骨架微絲數(shù)量和面積的作用[28]。分泌型IL-33可顯著抑制hepa1-6細胞增殖,但不影響肝癌細胞的細胞凋亡及肝癌細胞的細胞期[29]。

    4?小結(jié)

    綜上所述,IL-33/ST2在HBV、HCV感染引起的慢性炎癥過程中,在病毒的清除、肝臟損傷、體液免疫、評估預(yù)后等方面,在自身免疫性肝炎中介導(dǎo)的炎性反應(yīng)以及IL-33及其受體ST2與肝癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后方面均起著重要的作用,IL-33不同基因位點所凸顯出的不同作用為免疫靶向治療奠定了基礎(chǔ)。但是目前有關(guān)IL-33/ST2在肝病領(lǐng)域中的臨床實驗數(shù)據(jù)仍是有限的,同時由于IL-33/ST2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)并不只是與單一器官或組織有關(guān),因此,IL-33/ST2在肝病領(lǐng)域的研究仍值得我們關(guān)注。

    參?考?文?獻

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    (收稿日期:2019-03-22?修回日期:2019-04-10)

    (編輯:潘明志)

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