一種合成N-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴(yán)明，周飛翔

一種合成-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴(yán)明，周飛翔

江蘇揚(yáng)農(nóng)化工集團(tuán)有限公司，江蘇 揚(yáng)州 225000

以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯（-BuOCl）為引發(fā)劑，堿為添加劑，通過脫羧偶聯(lián)反應(yīng)一步合成-（2-吡啶）-乙酰胺。分別考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、次氯酸叔丁酯用量以及堿的種類和用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果表明：最佳的工藝條件為2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時(shí)間20 h。在此優(yōu)化條件下，-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

-（2-吡啶）-乙酰胺 脫羧偶聯(lián) 2-吡啶甲酸 乙腈 次氯酸叔丁酯

-（2-吡啶）-乙酰胺是重要的有機(jī)化工原料和中間體，其骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物、材料、染料以及天然產(chǎn)物中，而且也可以作為一種配體參與到過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中［1］。-（2-吡啶）-乙酰胺常用的制備方法是把乙酸制備成乙酰氯再與2-氨基吡啶反應(yīng)［2］，或者通過添加縮合劑，實(shí)現(xiàn)乙酸與2-氨基吡啶的直接縮合反應(yīng)［3］。但這些方法存在一些不足，例如：酰氯對(duì)水分敏感、2-氨基吡啶價(jià)格昂貴、縮合劑的使用不利于產(chǎn)品的分離和提純。1996年，Teruo Umemoto課題組報(bào)道了-氟吡啶三氟甲磺酸鹽與乙腈的偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成了-（2-吡啶）-乙酰胺［4］。但該方法也存在原料-氟吡啶三氟甲磺酸鹽制備復(fù)雜、產(chǎn)物收率低的問題。以肟為原料，通過貝克曼重排制備酰胺類化合物已引起人們的重視，因?yàn)樵摲椒ú粌H條件溫和，而且底物范圍廣［5-6］。同樣以酰胺和醋酸碘苯為原料也可以通過重排反應(yīng)制備酰胺［7］。但這類方法存在底物制備復(fù)雜、價(jià)格昂貴的問題。

自從Nilsson首次報(bào)道過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)合成二芳基化合物以后，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)引起了廣泛的關(guān)注［8-10］。因?yàn)轸人嵫苌锸橇畠r(jià)易得且穩(wěn)定無毒的化合物。很多課題組相繼報(bào)道了Pd［11］、Ag［12］、Cu［13］催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，例如：Lee等［11］報(bào)道了Pd催化的芳基羧酸化合物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成了聯(lián)芳基化合物。然而脫羧偶聯(lián)反應(yīng)一般需要較高的溫度以及過渡金屬催化劑，這限制了此類反應(yīng)的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，發(fā)展一種無需過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)來制備-（2-吡啶）-乙酰胺是非常令人渴望的。

本文在溫和的條件下，實(shí)現(xiàn)2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，為制備-（2-吡啶）-乙酰胺提供了一種新的方法。

1　實(shí)驗(yàn)

1.1　主要儀器與試劑

主要儀器：核磁共振光譜儀（NMR，Bruker DPX-400型，德國(guó)Bruker公司）、紅外光譜分析儀（Nicolet Nexus 670型，美國(guó)Nicolet公司）、氣相色譜儀（Agilent 7820A型，美國(guó)Agilent公司）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析儀（GC-MS，HP6890/5973MS型，美國(guó)HP公司）。

主要試劑：2-吡啶甲酸（C6H5NO2）、3-吡啶甲酸（C6H5NO2）、苯甲酸（C7H6O2）、2-呋喃甲酸（C5H4O3）、2-噻吩甲酸（C5H4SO2）、新戊酸（C6H5NO2）、5-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、5-氯-2-吡啶甲酸（C6H4NO2Cl）、6-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、次氯酸叔丁酯（-BuOCl）、碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鋰（LiOH）、叔丁醇鉀（-BuOK）、叔丁醇鈉（C4H9NaO）、氫化鈉（NaH）等藥品購買于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；乙腈（CH3CN）、乙酸乙酯（C4H8O2）和石油醚等溶劑購買于天津科密歐化學(xué)試劑有限公司。

1.2　實(shí)驗(yàn)步驟

向25 mL反應(yīng)器中依次加入2-吡啶甲酸（36.9 mg， 0.3 mmol）、碳酸鉀（20.8 mg， 0.15 mmol）、乙腈（3 mL）、次氯酸叔丁酯（102 μL， 0.9 mmol），在60 ℃的條件下攪拌20 h。待反應(yīng)液降至室溫時(shí)，用旋蒸法除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離（石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶1）后得到白色固體。

1.3　測(cè)試與表征

將反應(yīng)制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測(cè)試，用于表征產(chǎn)物成分。核磁共振氫譜1H NMR：以四甲基硅烷（TMS）作為測(cè)量化學(xué)位移的基準(zhǔn)內(nèi)標(biāo)（=0）， CDCl3的殘存溶劑峰化學(xué)位移=7.26；核磁共振碳譜13C NMR：以CDCl3的殘存溶劑峰作為測(cè)量化學(xué)位移的基準(zhǔn)內(nèi)標(biāo)（=77.0）。

2　結(jié)果與討論

2.1　核磁共振光譜儀測(cè)試結(jié)果

將制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測(cè)試，可得核磁共振氫譜1H NMR （400 MHz， CDCl3）：9.57 （s， 1H）， 8.27 （d，=11.2 Hz， 1H）， 8.19～8.17 （m， 1H）， 7.76～7.70 （m， 1H）， 7.05～7.01 （m， 1H）， 2.20 （s， 1H）；核磁共振碳譜13C NMR （100 MHz， CDCl3）：169.4， 152.1， 147.2， 138.5， 119.4， 114.8， 22.4。由此可得，2-吡啶甲酸與乙腈經(jīng)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺，反應(yīng)過程見圖1。

圖1　2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

2.2　反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，在不同的溫度下脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知：隨著反應(yīng)溫度的升高，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺35.9 mg，計(jì)算得到其收率為88%；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至70 ℃，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，最佳反應(yīng)溫度為60 ℃。

表1　反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.3　堿對(duì)收率的影響

改變堿的種類和用量，在2-吡啶甲酸、乙腈、次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察堿的種類和用量（以堿在原料中的濃度計(jì)）對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可知：當(dāng)所用堿為碳酸鉀時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率最高；隨后考察碳酸鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)碳酸鉀用量為0.15 mmol時(shí)，收率最高。因此，堿為碳酸鉀，其用量為0.15 mmol時(shí)最為合適。

表2　堿對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.4　次氯酸叔丁酯的用量對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀和乙腈的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol和3 mL的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察次氯酸叔丁酯用量（以次氯酸叔丁酯在原料中的濃度計(jì)）對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可知：隨著次氯酸叔丁酯用量的增加，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)次氯酸叔丁酯用量為0.9 mmol時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)增加次氯酸叔丁酯用量至1.2 mmol，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，次氯酸叔丁酯的最佳用量為0.9 mmol。

表3　次氯酸叔丁酯的用量對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.5　反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可知：隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為20 h時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至24 h，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率沒有增加。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為20 h。

表4　反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.6　底物范圍考察

堿為碳酸鉀，改變羧酸以及羧酸的底物種類，在羧酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，在此工藝參數(shù)優(yōu)化的條件下，對(duì)羧酸的底物范圍進(jìn)行了考察，研究不同種類羧酸以及不同羧酸底物時(shí)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行情況并計(jì)算目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率，結(jié)果見表5。由表5可知：芳基羧酸、雜環(huán)羧酸及脂肪羧酸都不能發(fā)生羧酸偶聯(lián)反應(yīng)，說明氮原子的位置對(duì)該脫羧偶聯(lián)反應(yīng)影響很大。只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)2-吡啶甲酸類的羧酸化合物進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-吡啶甲酸及5-氯-2-吡啶甲酸與乙腈反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物收率較低，而6-甲基-2-吡啶甲酸幾乎不反應(yīng)。

表5　羧酸種類對(duì)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的影響

注：NR代表不反應(yīng)。

2.7　控制實(shí)驗(yàn)

在優(yōu)化堿時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)堿為叔丁醇鉀時(shí)沒有得到-（2-吡啶）-乙酰胺，分析可能是因?yàn)檫@類堿與2-吡啶甲酸反應(yīng)沒有生成水導(dǎo)致的。為了進(jìn)一步驗(yàn)證水對(duì)該反應(yīng)的影響，繼續(xù)開展了控制實(shí)驗(yàn)。當(dāng)以2-吡啶甲酸鉀鹽為原料，在不加水的情況下，反應(yīng)沒有發(fā)生；當(dāng)向反應(yīng)體系中加入1 mol/L的水時(shí)，可以得到85%的目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。同樣，當(dāng)堿為叔丁醇鉀時(shí)，向反應(yīng)體系中加入1 mol/L的水，可以得到80%的目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。以2-吡啶甲酸鉀鹽和2-吡啶甲酸為原料，堿為叔丁醇鉀，加入水，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)過程見圖2。

圖2　脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

2.8　反應(yīng)機(jī)制

在本文初步研究結(jié)果和前人研究［14?15］的基礎(chǔ)上，提出了一種可能的機(jī)制，如圖3所示。首先，2-吡啶甲酸（1a）與碳酸鉀反應(yīng)生成2-吡啶甲酸鉀鹽（B）和水，次氯酸叔丁酯產(chǎn)生的Cl+隨后與2-吡啶甲酸鉀鹽（B）反應(yīng)生成-氯吡啶甲酸鉀鹽中間體（C），中間體C經(jīng)由一個(gè)脫羧過程釋放出CO2和叔丁醇鉀，并生成-氯吡啶鎓鹽中間體（D），-氯吡啶鎓鹽中間體（D）的另一種共振結(jié)構(gòu)是-氯卡賓中間體（E）。中間體E會(huì)與乙腈反應(yīng)生成中間體F，最后中間體F與水反應(yīng)，脫掉HCl后，得到最終產(chǎn)物2a，即為目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。

圖3 N-（2-吡啶）-乙酰胺反應(yīng)機(jī)制

3　結(jié)論

1）以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯為引發(fā)劑，為合成-（2-吡啶）-乙酰胺提供了新的方法。與合成-（2-吡啶）-乙酰胺的其他方法相比，該方法原料簡(jiǎn)單易得，條件溫和。

2）通過對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、堿以及次氯酸叔丁酯用量的考察，最終確定了反應(yīng)的最佳條件。最佳的工藝條件：2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時(shí)間20 h，在最佳工藝條件下-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

3）通過底物范圍的考察，只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)?？刂茖?shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)需要有水參與才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)由2-吡啶甲酸脫羧生成卡賓中間體，該中間體繼續(xù)與乙腈反應(yīng)，最后在水的參與下得到目標(biāo)產(chǎn)物。

［1］ LI C， SCHWARTZ E， MELLA S， et al. Induction of differentiation of leukemia cells in vitro by?substituted amides ［J］. Journal of Medicinal Chemistry， 1981， 24 （9）：1092-1094.

［2］ ALAMGHOLILOO H， ROSTAMNIA S， HASSANKHANI A， et al. Synthesis of a zeolitic imidazolate?zinc metal?organic framework and the combination of its catalytic properties with 2，2，2-trifluoroethanol forormylation［J］. Synlett， 2018， 29 （12）：1593-1596.

［3］ ZENG J， TAN Y， LEOW M， et al. Copper （II）/iron （III） co?catalyzed intermolecular diamination of alkynes： facile synthesis of imidazopyridines［J］. Organic Letters， 2012， 14 （17）：4386-4389.

［4］ TERUO U， GINJIRO T， HITOHARU H， et al. Novel base?initiated reactions of iv?substituted pyridinium salts［J］. Journal of Fluorine Chemistry， 1996， 77：161.

［5］ ZHANG G， ZHAO Y， XUAN L， et al. SO2F2?activated efficient beckmann rearrangement of ketoximes for accessing amides and lactams ［J］. European Journal of Organic Chemistry， 2019（30）： 4911-4915.

［6］ AZADI R， SHAMS L， GOO?EN K. The highly efficient beckmann rearrangement of ketoximes to amides by using mukaiyama reagent under mild conditions［J］. Letters in Organic Chemistry， 2017， 14：141-145.

［7］ WANG X， YANG P， HU B. Hypervalent iodine reagent? promoted hofmann?type rearrangement/carboxylation of primary amides ［J］. The Journal of Organic Chemistry， 2021， 86：2820-2826.

［8］ GOO?EN L， RODRIGUEZ N， GOO?EN K. Carboxylic acids as substrates in homogeneous catalysis［J］. Angewandte Chemie International Edition，2008， 47：3100-3120.

［9］ 米艷華.過渡金屬催化脫羧反應(yīng)研究進(jìn)展［J］. 遼寧化工， 2013， 42 （9）：1081-1082.

［10］ SHEN C， ZHANG P， SUN Q， et al. Recent advances in C?S bond formation via C?H bond functionalization and decarboxylation［J］. Chemical Society Reviews， 2015， 44 （1）：291-314.

［11］ LEE P， LIANG P， YU W， et al. Pd（II）?catalyzed direct ortho?C-H acylation of aromatic ketones by oxidative decarboxylation of α-oxocarboxylic acids［J］. Organic Letters， 2017， 19 （8）：2082-2085.

［12］ WAN W， LI J， MA G， et al. Ag（I）?catalyzed oxidative decarboxylation of difluoroacetates with activated alkenes to form difluorooxindoles［J］. Organic & Biomolecular Chemistry， 2017， 15（25）：5308-5317.

［13］ ZHOU L， LI X， LIU W. Cu（II）?catalyzed decarboxylation/elimination of N?arylsulfonyl amino acids to primary aryl sulfonamides［J］. Synthetic Communications， 2016， 46（15）：1299-1306.

［14］ ZHOU J， WU G， ZHANG M， et al. Pd?catalyzed cross?coupling of aryl carboxylic acids with propiophenones through a combination of decarboxylation and dehydrogenation［J］. Chemistry?A European Journal， 2012， 18（26）：8032-8036.

［15］ ROSELLO M， DíEZ J， CONEJERO S. A simple， general route to 2?pyridylidene transition metal complexes［J］. Chemical Communication， 2010， 46：9247-9250.

A new synthesis method of?(pyridin?2?yl) acetamide

QI Mingfu，ZHANG Xitao，ZHONG Enkui，YAN Ming，ZHOU Feixiang

，，225000，

-（pyridin-2-yl） acetamide was synthesized by 2-picolinic acids and acetonitrile as starting materials，-BuOCl as initiator and base as additives through one-step decarboxylation coupling reaction. The effects of factors including reaction temperature， reaction time， the amount of-BuOCl and base were investigated. Results showed that the decarboxylative coupling of 2-picolinic acid with acetonitrile were performed in the presence of 2-picolinic acids（0.3 mmol），-BuOCl （0.9 mmol）， K2CO3（0.15 mmol） and acetonitrile （3 mL） at 60 ℃ for 20 h. Under the optimized conditions， the-（pyridin-2-yl） acetamide was obtained in 88%.

-（pyridin-2-yl） acetamide； decarboxylation coupling； 2-picolinic acids；acetonitrile；-BuOCl

2021-10-27

戚明甫，工程師；研究方向：精細(xì)化工；E-mail：SM_qmf@yangnong.cn

［責(zé)任編輯 林本蘭］