SGLT2i在射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中的作用研究進(jìn)展

賈曉艷，劉永銘

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科/甘肅省老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，蘭州 730000

心力衰竭(heart failure，HF，簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，其發(fā)病率較高，已成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥[1-2]。目前，心衰是老年人住院的主要原因，占因心血管疾病死亡的9.3%[3]，而中國(guó)心衰患病率預(yù)計(jì)到2035年將增加44%[4]，心衰的全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。以往心衰分為三類(lèi)[2,5]，而2021新版共識(shí)《心力衰竭的通用定義和分類(lèi)》[6]將心衰分為四類(lèi)，其分類(lèi)更加完善，其中射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)是左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%，病理生理學(xué)和臨床癥狀異質(zhì)性較高的臨床綜合征，據(jù)統(tǒng)計(jì)占所有心衰的50%以上，且往往伴隨多種合并癥，如糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓和肥胖等。隨著人口老齡化的加劇和肥胖患病率的持續(xù)增高，HFpEF的患病率也越來(lái)越高[7]。HFpEF的心衰住院率、心血管死亡發(fā)生率和全因死亡率等與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)無(wú)明顯差異，但其病理生理機(jī)制更加復(fù)雜，且目前仍無(wú)明確的特異性治療方法，對(duì)臨床醫(yī)師是一個(gè)挑戰(zhàn)。數(shù)項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)不僅是一種新型口服降糖藥，也是一種新型的安全有效的抗心衰藥物，隨著此類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷公布，SGLT2i已逐漸成為心衰領(lǐng)域的一線用藥[8]。本文針對(duì)HFpEF的可能發(fā)病機(jī)制、SGLT2i的作用機(jī)制，以及HFpEF治療進(jìn)展的最新研究進(jìn)行闡述，以期為SGLT2i成為HFpEF新的治療方法提供參考。

1 HFpEF的發(fā)病機(jī)制

HFpEF指具有心衰的癥狀和體征，LVEF大致正常而心臟舒張功能障礙的綜合征。最初該病未形成統(tǒng)一的命名，不同的研究機(jī)構(gòu)與研究者使用了不同的名稱(chēng)，如舒張性心力衰竭、收縮功能保留心力衰竭、HFpEF、射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭等。舒張性心力衰竭描述的是與罹患此種心衰患者相關(guān)的生理狀態(tài)，而HFpEF則未明確舒張功能狀態(tài)，但包括了輕微收縮功能異常的臨床表現(xiàn)，因此現(xiàn)在多采用HFpEF。目前，HFpEF發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制尚未完全明確，較HFrEF更具挑戰(zhàn)性。已經(jīng)被普遍認(rèn)可的關(guān)于HFpEF的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制和潛在的分子機(jī)制主要如下。

1.1 HFpEF的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

1.1.1 左室舒張功能障礙 HFpEF最明顯的血流動(dòng)力學(xué)變化是左室充盈壓(left ventricular filling pressures，LVFP)增高。在HFpEF晚期，靜息時(shí)LVFP已明顯增高，但在疾病早期，LVFP僅在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激時(shí)才明顯增高[9-10]；HFpEF患者運(yùn)動(dòng)時(shí)LVFP增高與呼吸困難癥狀相關(guān)，且與氣體交換和肺通氣改變以及攜氧能力降低直接相關(guān)[11-12]；LVFP增高可改變肺毛細(xì)血管楔壓，促進(jìn)組織液從血管間隙濾入間質(zhì)[13]；隨著病程的發(fā)展，LVFP增高可能會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管生理功能下降和血管重構(gòu)，尤其是肺靜脈[14-15]；而且，即使在僅運(yùn)動(dòng)時(shí)LVFP增高而靜息時(shí)LVFP正常的患者中，因心衰住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[16]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，左室舒張功能障礙的主要特點(diǎn)是：左室的舒張運(yùn)動(dòng)減慢，僵硬度增加，舒張期的“抽吸力”受損，心室的復(fù)原力降低及心室的不同步舒張。目前認(rèn)為，心肌細(xì)胞內(nèi)在因素異常、細(xì)胞外基質(zhì)功能障礙、心臟內(nèi)皮功能異常及神經(jīng)激素紊亂等多種原因可引起心室松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致心室舒張末期壓力增高、舒張期充盈減少和每搏輸出量減少，最終發(fā)生心衰。

1.1.2 肺血管疾病和肺動(dòng)脈壓增高 研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者肺動(dòng)脈高壓(PH)的患病率由于評(píng)估方法不同而存在較大差異，而PH的發(fā)生與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)[17]。HFpEF患者左心房高壓可引起PH，隨著病程進(jìn)展，肺血管阻力增加可致血管收縮和肺血管重塑，并逐漸發(fā)展為肺血管疾病[18]。此時(shí)，HFpEF合并肺血管疾病可表現(xiàn)出特征性的病理生理學(xué)改變，如右心室射血能力降低、右心擴(kuò)張及左心室充盈不足[19]。對(duì)于靜息時(shí)肺血管阻力正常，運(yùn)動(dòng)時(shí)肺血管阻力增加的HFpEF患者，其不良的臨床結(jié)局與右心室功能障礙相關(guān)，而HFpEF合并嚴(yán)重肺淤血的患者可能是血管壁水腫或靜水壓增高導(dǎo)致的慢性血管重塑所致[20]。

1.1.3 右心功能障礙 約1/3的HFpEF患者長(zhǎng)期的PH最終會(huì)導(dǎo)致右心功能障礙[21-22]。但右心功能障礙并非由單純后負(fù)荷增加引起，在排除PH嚴(yán)重程度，以及缺血性心臟病、肥胖和心房顫動(dòng)等血流動(dòng)力學(xué)危險(xiǎn)因素后，右心功能障礙仍然存在，則提示右心功能障礙可明顯增加HFpEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[21-23]。

1.2 HFpEF的分子機(jī)制

1.2.1 全身性炎癥 HFpEF最主要的分子機(jī)制是一氧化氮(NO)-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)信號(hào)通路異常引起心臟儲(chǔ)備功能受限。該信號(hào)異常還可引起全身性炎癥反應(yīng)[24]，而特征性炎性標(biāo)志物水平的升高可預(yù)測(cè)HFpEF的發(fā)展，有研究證實(shí)HFpEF患者的炎性標(biāo)志物表達(dá)水平明顯高于HFrEF患者[25-26]。肥胖、高血壓等代謝綜合征及其他合并癥在HFpEF中極為常見(jiàn)，這些危險(xiǎn)因素也可引起輕微的全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損害心臟和其他部位的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO形成減少[24]。此外，左心室活檢發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者的蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性及cGMP濃度降低與心肌細(xì)胞僵硬度增加相關(guān)[27]。在HFpEF患者的心肌中，內(nèi)皮細(xì)胞激活也可能與潛在的全身炎癥有關(guān)，表現(xiàn)為E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)水平上調(diào)，心肌亞硝酸鹽/硝酸鹽濃度、cGMP含量和PKG活性降低，導(dǎo)致NO生物利用度降低，最終使血管收縮、僵硬，進(jìn)而增加后負(fù)荷；同時(shí)，NO生物利用度降低還可能上調(diào)交感神經(jīng)活性，促進(jìn)兒茶酚胺分泌，并增強(qiáng)內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的血管收縮[28]。

1.2.2 其他分子機(jī)制 細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)在心臟舒張功能方面起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)針對(duì)HFpEF患者離體心肌的研究發(fā)現(xiàn)，與心功能正常的對(duì)照組比較，HFpEF患者心肌細(xì)胞內(nèi)鈉鈣處理蛋白的表達(dá)未受影響，但肌節(jié)處的鈣離子水平明顯升高，且心肌收縮和舒張時(shí)間明顯延長(zhǎng)[29]。在接受冠脈搭橋手術(shù)的左心室肥厚患者中，HFpEF患者的舒張功能與左心室質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，且與心率增快時(shí)的鈣負(fù)荷增加有關(guān)[30]。此外，HFpEF舒張期左心室僵硬度的增加也與肌動(dòng)蛋白含量和磷酸化水平，以及膠原纖維的變化有關(guān)[31]，原因是肌動(dòng)蛋白為一種錨定在肌節(jié)Z線的蛋白質(zhì)，是心肌張力和僵硬度的主要決定因素，可通過(guò)磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)，進(jìn)而決定細(xì)胞的僵硬度。其他可能的細(xì)胞機(jī)制還包括心肌細(xì)胞過(guò)度衰老、脂肪毒性或線粒體自噬等[32-34]。HFpEF常見(jiàn)危險(xiǎn)因素相關(guān)的病理生理機(jī)制見(jiàn)圖1[35]。

圖1 射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)的病理生理機(jī)制(根據(jù)文獻(xiàn)[35]修改)Fig.1 Pathophysiologic mechanism of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)(Revised according to reference [35])

HFrEF患者心臟重塑表現(xiàn)為心室體積擴(kuò)大和射血分?jǐn)?shù)降低，而HFpEF患者心臟重塑通常以心肌肥大、心臟順應(yīng)性降低和舒張功能障礙為特征；在HFrEF患者中，炎癥可能僅是心衰的結(jié)果，而在HFpEF患者中炎癥則是重要的病理基礎(chǔ)，并與由多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)的心肌僵硬、纖維化和舒張功能受損密切相關(guān)[36]。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活和內(nèi)皮細(xì)胞損傷也與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)?？傊M管相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)及分子機(jī)制在不斷完善，HFpEF的發(fā)病機(jī)制仍尚未完全明確。

2 SGLT2i的作用機(jī)制

2.1 基本藥理機(jī)制及作用靶點(diǎn) SGLT2i的基本機(jī)制是抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT2)在近端腎小管S1段管腔表面對(duì)葡萄糖的主動(dòng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，且與Na+主動(dòng)排出和維持Na+平衡有關(guān)，而Na+的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是在細(xì)胞膜Na+/ATP酶參與下進(jìn)行的。正常情況下，腎小球過(guò)濾到原尿中的葡萄糖約為180 g/d，隨后90%的葡萄糖在SGLT2參與下于近端小管被重吸收，10%則在SGLT1的參與下被重吸收[37]，因此，SGLT2i可以非胰島素依賴(lài)的方式明顯減少近端小管原尿中葡萄糖的重吸收，從而降低血糖。而且，由于該藥物僅在高血糖時(shí)才引起尿糖增高，所以發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。此外，由于鈉與葡萄糖為同向轉(zhuǎn)運(yùn)，SGLT2i與葡萄糖同時(shí)增加鈉的排泄，鈉的排泄反過(guò)來(lái)導(dǎo)致滲透性利尿增加。SGLT2i的降糖及心血管作用機(jī)制見(jiàn)圖2[38]。

圖2 SGLT2i的降糖及心血管作用機(jī)制(根據(jù)參考文獻(xiàn)[38]修改)Fig.2 The hypoglycemic and cardiovascular mechanism of SGLT2i (Revised according to reference [38])

已有研究證實(shí)，在糖尿病患者心臟中SGLT1的表達(dá)水平增高、活性增強(qiáng)，這也是心衰時(shí)心肌細(xì)胞質(zhì)中Na+濃度明顯增高的原因之一[39]。心肌細(xì)胞鈉超載的其他原因包括晚期Na+電流(INa)增加、Na+內(nèi)流和肌膜Na+/H+交換器(NHE)活性增強(qiáng)，心肌細(xì)胞質(zhì)Na+濃度的增高將導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體功能異常[40]。體外研究表明，S G LT 2 i 可直接抑制NHE，從而降低心肌細(xì)胞質(zhì)中的Na+濃度，且與NHE的胞外部分有很強(qiáng)的親和力，能夠結(jié)合Na+，從而阻斷Na+流入細(xì)胞內(nèi)[39,41]。盡管人心臟中缺乏SGLT2的表達(dá)，但此靶點(diǎn)有助于理解SGLT2對(duì)心臟的直接影響。

2.2 SGLT2i在HFpEF中的作用機(jī)制 如前所述，SGLT2i在心衰患者中的臨床效果很可能并非僅歸因于血糖的控制，且支持這一觀點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用恩格列凈治療后糖化血紅蛋白的降低幅度極小[42]。最初，DAPA-HF試驗(yàn)提供了SGLT2i非降糖作用機(jī)制的證據(jù)，證實(shí)SGLT2i能夠明顯降低心衰患者的心血管死亡、住院或因心衰急診入院等主要風(fēng)險(xiǎn)；更重要的是，該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，在糖尿病與非糖尿病患者中，使用達(dá)格列凈治療心衰時(shí)上述療效相似[43]。隨后，EMPAREGOUTCOME研究也發(fā)現(xiàn)恩格列凈潛在的腎臟及心血管保護(hù)作用，證實(shí)SGLT2i不僅可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而且還可降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件(腎衰竭、透析及腎臟功能持續(xù)惡化)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[44]。但是，SGLT2i在心衰中的作用機(jī)制尚未完全闡明，目前其對(duì)心血管或心衰已知的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：(1)SGLT2i可引起代謝改變，如促進(jìn)酮體生成，激活抗炎和抗氧化途徑，減少糖基化終產(chǎn)物的生成，降低腫瘤壞死因子刺激引起的線粒體活性氧(ROS)損傷，以及恢復(fù)NO的生物活性等[45-48]，這些機(jī)制可影響左心室質(zhì)量和左室心肌中的脂質(zhì)含量；(2)SGLT2i可減少Nod樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的活化，降低巨噬細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-1β水平，并與減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展有關(guān)[49-50]；(3)SGLT2i可改善糖尿病心肌病模型小鼠的心臟收縮和冠狀動(dòng)脈微血管功能[51]；(4)SGLT2i還可減少PKG-α的氧化，進(jìn)而改善射血分?jǐn)?shù)，同時(shí)改善心衰患者的內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞功能[52]；(5)SGLT2i可抑制Na+/H+交換，降低心臟和腎臟中的Na+、Ca+水平，而這些離子交換與心肌纖維化、心臟肥大和水鈉潴留相關(guān)[40]。此外，其他對(duì)心衰可能有益的機(jī)制包括：降低動(dòng)脈血管硬度，降低全身血管阻力和心輸出量，減輕體重，降低心臟后負(fù)荷，降低血壓、血脂及血細(xì)胞比容等[53-57]。

3 HFpEF的治療進(jìn)展

盡管HFpEF的關(guān)注度逐漸增加，但目前仍無(wú)有效的治療藥物，也無(wú)經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的HFpEF治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床主要以緩解癥狀為主。慢性心衰的藥物治療主要是抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，包括各類(lèi)神經(jīng)激素拮抗劑(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等)，這些藥物在治療HFrEF和改善其臨床病程中起重要作用，但臨床試驗(yàn)未能證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和β受體阻滯劑等可以改善HFpEF患者的預(yù)后或降低病死率。HFpEF患者因收縮功能正常，除合并快速房顫的患者可使用地高辛減慢心室率外，一般不宜使用地高辛[58]。此外，根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[59]，至今尚無(wú)明確改善HFpEF預(yù)后的藥物，盡管目前有研究發(fā)現(xiàn)了可能改善心衰結(jié)局的新藥，如腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，但大多不適合用于HFpEF的治療。在PARADIGM-HF試驗(yàn)[60]中，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦在降低心衰死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利，但在HFpEF(PARAGON-HF)前瞻性試驗(yàn)[61]中，與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑相比，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦并未降低HEpEF患者的總心衰住院率或心血管死亡發(fā)生率，僅亞組分析顯示女性和HFrEF患者可從中獲益。此外，心臟再同步化治療(CRT)、置入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)、左心室輔助裝置(LVAD)等非藥物治療主要適用于重度收縮功能降低的心衰患者，也不適用于HFpEF患者。

SGLT2i作為一種新型降糖藥物，可有效預(yù)防2型糖尿病(T2DM)患者的心臟和腎臟功能障礙，且越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i具有獨(dú)特的降糖和降低心血管死亡率雙重作用，已逐漸成為治療心衰的一線用藥[56-60]。2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)更新了2018年關(guān)于糖尿病的治療共識(shí)，主要推薦SGLT2i用于治療糖尿病合并HFrEF的患者[8]。

2015年的EMPA-REG-Outcome試驗(yàn)[44]報(bào)道了SGLT2i治療的心血管結(jié)局，該研究對(duì)7020例合并心血管疾病的T2DM患者隨機(jī)使用恩格列凈和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，恩格列凈明顯降低了T2DM患者的復(fù)合終點(diǎn)主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率(10.5%vs. 12.1%)，其中心血管死亡發(fā)生率(3.7%vs. 5.9%)、因心衰住院率(2.7%vs. 4.1%)和全因死亡率(5.7%vs. 8.3%)均明顯降低。2017年發(fā)表的CANVAS試驗(yàn)[62]揭示了卡格利凈在降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.86]方面的優(yōu)越性，無(wú)論是存在心血管疾病(CVD)高風(fēng)險(xiǎn)或是已確診CVD的患者，服用卡格列凈后心血管死亡(HR=0.87)和因心衰住院(HR=0.67)的風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低，且腎臟復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低(HR=0.60)。隨后，DECLARE-TIMI試驗(yàn)[63]將T2DM合并已確診CVD或有CVD多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組與安慰劑組，結(jié)果證實(shí)與安慰劑相比，達(dá)格列凈可使因心衰住院或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低17%，新增或惡化的腎病發(fā)生率降低24%，且全因死亡率也明顯降低(6.2%vs. 6.6%)。此外，CREDENCE試驗(yàn)[64]對(duì)慢性腎臟疾病合并T2DM的患者進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，卡格利凈可明顯降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合事件發(fā)生率(HR=0.80)及因心衰住院率(HR=0.61)，并使終末期腎臟疾病的腎臟復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%。DAPA-CKD[65]是一項(xiàng)腎臟終點(diǎn)試驗(yàn)，納入了T2DM與非T2DM受試者，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組患者的心血管死亡或心衰住院率降低了30%，其結(jié)局與CREDENCE試驗(yàn)存在部分重疊。

自2020年，關(guān)于SGLT2i治療無(wú)糖尿病心衰患者的臨床試驗(yàn)也不斷發(fā)表，且SGLT2i的研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到心衰(主要是HFrEF)的治療方面。DAPAHF[66]是一項(xiàng)針對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)HFrEF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，該研究檢驗(yàn)了達(dá)格列凈在LVEF<40%的T2DM與非T2DM心衰患者中的治療效果，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，達(dá)格列凈降低了HFrEF患者的心血管死亡、因心衰住院及因心衰急診入院的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率(16.3%vs. 21.2%；HR=0.74)，且T2DM患者與非T2DM患者的獲益相似，此結(jié)果直接促進(jìn)了美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于HFrEF患者的治療。EMPEROR-Reduced[67]也是一項(xiàng)針對(duì)NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)HFrEF患者的RCT，該研究納入3730例LVEF<40%的T2DM及非T2DM患者，并隨機(jī)分為安慰劑組與恩格列凈組，結(jié)果顯示在中位隨訪16個(gè)月時(shí)，恩格列凈組主要終點(diǎn)(心血管死亡或因心衰住院)事件發(fā)生率較安慰劑組降低了25%(HR=0.75)，其結(jié)果提示無(wú)論是否合并T2DM，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，恩格列凈可明顯降低患者的心血管死亡或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。其他關(guān)于HFrEF的試驗(yàn)也得到了同樣重要的結(jié)論，如DEFINE-HF試驗(yàn)[68]納入了263例LVEF≤40%的NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)的心衰患者并隨機(jī)分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，達(dá)格列凈可明顯改善HFrEF患者堪薩斯城心衰調(diào)查表(KCCQ)臨床總評(píng)分，在有或無(wú)T2DM及其他預(yù)先指定的亞組中結(jié)果一致；de Boer等[69]的一項(xiàng)Ⅱ期RCT比較了三種劑量的利格列凈、恩格列凈和安慰劑在HFrEF治療中的效果，發(fā)現(xiàn)恩格列凈可更好地降低心衰患者的收縮壓。

近期，Bhatt等[70]的SOLOIST-WHF研究不僅證實(shí)了索格列凈作為一種新型SGLT2i的有效性和安全性，更是將SGLT2i治療心衰的適應(yīng)證拓展至失代償心衰患者。該研究是一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入人群為T(mén)2DM合并心衰且因心衰住院治療的患者，主要研究終點(diǎn)為心血管死亡人數(shù)及因心衰惡化所致的住院治療和急診就診(非住院)次數(shù)，結(jié)果顯示中位隨訪9個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，索格列凈可使近期惡化心衰患者的年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低25.3%；此外，該研究也評(píng)估了SGLT2i在HFpEF患者中的獲益，根據(jù)LVEF<50%或LVEF≥50%進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論對(duì)于HFpEF還是HFrEF，索格列凈均可降低終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(LVEF<50%組：HR=0.72；LVEF≥50%組：HR=0.48)，且HFpEF患者獲益更大。這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，有助于打破心衰治療的“金三角(腎素-血管緊張素系統(tǒng)、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑)”，為心衰治療增加了新的臨床證據(jù)，該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者應(yīng)用索格列凈的療效更好，為HFpEF的治療提供了新思路。由于目前對(duì)于HFpEF的治療措施相對(duì)有限，索格列凈對(duì)HFpEF的保護(hù)作用可能會(huì)為其治療提供新的靶點(diǎn)。

與HFrEF不同，SGLT2i在HFpEF治療中的證據(jù)仍然有限。最近，VERTIS-CV試驗(yàn)[71]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，埃格列凈治療后患者的因心衰住院率明顯降低(2.5%vs. 3.6%)，且該試驗(yàn)中80%以上為HFpEF患者，雖未進(jìn)行亞組分析，但HFpEF患者的高比例提示埃格列凈在改善HFpEF心血管預(yù)后和病死率方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，近期已完成的EMPEROR-preserved試驗(yàn)[72]明確了恩格列凈對(duì)伴或不伴T(mén)2DM的HFpEF患者心衰結(jié)局的影響，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，納入了5988例LVEF>40%、NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)的心衰患者，隨機(jī)分為安慰劑組與恩格列凈(10 mg/d)組，結(jié)果顯示，在中位隨訪26.2個(gè)月期間，恩格列凈組主要結(jié)局(血管死亡或因心衰住院復(fù)合事件)發(fā)生率明顯低于安慰劑組(13.8%vs. 17.1%；HR=0.79)，其作用在伴或不伴糖尿病的患者中是一致的，且在由LVEF和性別劃分的亞組中也是一致的。此外，恩格列凈組因心衰住院的總數(shù)(首次和再次住院)少于安慰劑組(407例vs. 541例；HR=0.73)，且恩格列凈組心血管死亡發(fā)生率減少了9%(HR=0.91)，但兩組間的全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1)?？傮w而言，無(wú)論患者是否合并糖尿病，恩格列凈均可明顯降低HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，這是心血管領(lǐng)域一個(gè)里程碑式的重大突破。EMPEROR-preserved試驗(yàn)較好地評(píng)估了SGLT2i對(duì)HFpEF的療程和預(yù)后的影響，為HFpEF的治療提供了新依據(jù)，也為HFpEF指南的更新提供了證據(jù)。

上述試驗(yàn)可提高臨床對(duì)SGLT2i治療HFpEF的認(rèn)識(shí)，并可能對(duì)HFpEF的臨床治療產(chǎn)生重大影響，但SGLT2i治療HFpEF的研究較少，仍需要更多臨床研究加以證實(shí)。有學(xué)者預(yù)測(cè)，如將SGLT2i應(yīng)用于HFpEF患者，可明顯減少每年的死亡人數(shù)，但2021年更新的心衰指南[73]未更新對(duì)HFpEF的推薦，HFpEF的治療方案目前處于修訂過(guò)程中，仍有待SGLT2i治療HFpEF系列試驗(yàn)的驗(yàn)證。

4 SGLT2i治療HFpEF的安全性

關(guān)于SGLT2i的安全性，SOLOIST-WHF試驗(yàn)[70]中索格列凈組及安慰劑組分別有3.0%和2.8%的患者因嚴(yán)重不良事件而停藥；除心衰外，索格列凈組與安慰劑組的其他不良事件發(fā)生率[低血壓(6.0%vs. 4.6%)、尿路感染(4.8%vs. 5.1%)、腹瀉(6.1%vs.3.4%)及急性腎損傷(4.1%vs. 4.4%)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

EMPEROR-Reduced試驗(yàn)[67]結(jié)果顯示，恩格列凈組的低血壓、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)、骨折、重度低血糖事件、尿路感染及生殖道感染等不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恩格列凈的安全性較好。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，SGLT2i組心衰合并糖尿病患者發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高2倍[74]；另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，接受SGLT2i治療的患者急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(HR=0.66)[75]；還有一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，腎功能不全患者應(yīng)用SGLT2i后，初始血清肌酐水平升高，但隨后可恢復(fù)至基線水平[76]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i可增高患者的血細(xì)胞比容和肌酐水平，可能與血液濃縮有關(guān)，但不增加患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)[77]?？傮w上，SGLT2i治療HFpEF的安全性較高，但未來(lái)可設(shè)計(jì)以特定不良事件為主要結(jié)果的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，以更加具體地評(píng)估其安全性。

5 總結(jié)與展望

HFpEF為一種具有多種臨床表現(xiàn)、病因復(fù)雜的綜合征，患者的存活率在過(guò)去20年未得到提高，且涉及的研究也未能獲得可靠的循證醫(yī)學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，根本原因在于HFpEF是一組異源性的臨床綜合征，其診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前的治療仍是經(jīng)驗(yàn)性治療，缺乏針對(duì)相應(yīng)病理生理機(jī)制的干預(yù)方法。SGLT2i在HFpEF患者中的療效較好，可能為HFpEF的臨床治療提供新的選擇，雖然其能否明顯改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍在探索階段，但目前已獲得大量SGLT2i藥物相關(guān)的非降糖益處。鑒于SGLT2i具有降低血糖水平、改善血流動(dòng)力學(xué)、降低心臟后負(fù)荷(降低血壓、動(dòng)脈僵硬度)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥和氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗和心肌能量代謝、維持心臟電生理穩(wěn)定性、減緩心臟異常肥大和重塑、改善心肌收縮和舒張功能等心血管作用，理論上應(yīng)對(duì)HFpEF患者有益。雖然SGLT2i在HFrEF中的療效與安全性已基本得到肯定，但在HFpEF中的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，因此能否擴(kuò)大其適應(yīng)證，除了HFrEF患者，對(duì)HFpEF患者是否值得推薦，仍需要大量的前瞻性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。隨著SGLT2i在心衰領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)日益積累，相信未來(lái)在HFpEF患者的治療中將有更廣闊的應(yīng)用前景。