“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識與現(xiàn)代研究進展

石 蕓，徐長麗，金俊杰，殷放宙，吳 皓，蔡寶昌，秦昆明*，李偉東*

“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識與現(xiàn)代研究進展

石 蕓1，徐長麗2，金俊杰3，殷放宙1，吳 皓1，蔡寶昌1，秦昆明2*，李偉東1*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210046 2. 江蘇海洋大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005 3. 南京海源中藥飲片有限公司，江蘇 南京 210061

“逢子必炒”是種子類中藥臨床用藥經(jīng)驗的總結(jié)，是中藥炮制理論的重要組成部分，蘊含著豐富的科學(xué)內(nèi)涵。傳統(tǒng)認為種子類中藥炒制的目的主要包括增效減毒、緩性以及祛除非藥用部位等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，種子類中藥炒制后對于成分的溶出、主要成分結(jié)構(gòu)變化、成分的體內(nèi)吸收和毒效作用等均具有一定的影響，這些研究成果對于闡明種子類中藥“逢子必炒”的科學(xué)內(nèi)涵具有指導(dǎo)意義，為種子類中藥炮制機制研究奠定了基礎(chǔ)。提出開展“逢子必炒”炮制機制研究的思路和方法，為種子類中藥炮制機制研究提供借鑒。

逢子必炒；炮制理論；傳統(tǒng)認識；種子類中藥；科學(xué)內(nèi)涵

中藥炮制是我國獨有的傳統(tǒng)制藥技術(shù)，是寶貴的非物質(zhì)文化遺產(chǎn)，也是中藥區(qū)別于天然藥物和生藥的最主要特點?！吨腥A人民共和國中醫(yī)藥法》明確要求：“國家保護中藥飲片傳統(tǒng)炮制技術(shù)和工藝，支持應(yīng)用傳統(tǒng)工藝炮制中藥飲片，鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)開展中藥飲片炮制技術(shù)研究”。自古至今，中醫(yī)藥界流傳著“逢子必炒”的說法，其理論源于明代羅周彥所著的《醫(yī)宗粹言》：“決明子、蘿卜子、芥子、蘇子……凡藥中用子者，俱要炒過研碎入煎，方得味出，若不碎，如米之在谷，雖煮之終日，米豈能出哉”。此后經(jīng)過不同歷史時期的發(fā)展演變和臨床實踐被繼承下來。國家級非遺項目“中藥炮制技術(shù)”首批代表性傳承人、國醫(yī)大師金世元教授也將“逢子必炒”作為中藥炮制的重要理論[1]。

“逢子必炒”中所謂之“子”，主要是指種子類及部分果實類中藥材，該理論是對果實和種子類中藥炮制方法的一種規(guī)律性的總結(jié)，認為種子類及部分果實類藥材常炒制后使用（也有極少數(shù)品種不需要炒制），如枸杞子、枳椇子、地膚子等。炒法是一種常見的中藥炮制方法，種子類中藥所用的炒法既包括清炒法，也包括部分加輔料炒法，如砂燙馬錢子、鹽炙菟絲子、醋炙五味子等。近年來，國內(nèi)外專家針對種子類中藥炒制機制開展了系列研究，取得了一定的進展，如肖永慶教授團隊圍繞決明子炒制原理開展了系統(tǒng)研究[2]；王祝舉教授團隊開展了王不留行、蔓荊子、葶藶子等種子類中藥的炒制原理研究[3]；李向日教授團隊開展了菟絲子炮制原理研究[4]，為揭示種子類中藥“逢子必炒”共性規(guī)律奠定了基礎(chǔ)。本文圍繞“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識與現(xiàn)代研究進行系統(tǒng)論述，旨在為進一步揭示“逢子必炒”炮制理論的科學(xué)內(nèi)涵提供借鑒。

1 “逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識

“逢子必炒”理論始于明代，該理論的形成有長期的臨床實踐作為依據(jù)，是中醫(yī)臨床用藥經(jīng)驗的總結(jié)。種子類中藥的炮制方法多為炒法，其中又以清炒法為主。近幾十年來，我國出版的各種中藥炮制學(xué)專著和教材中，在描述種子類藥材的炮制要求時，多數(shù)為炒至鼓起、炸裂，使質(zhì)地酥脆易碎等[5]。對于果實種子類藥材的炒制目的，清代徐大椿的《制藥論》做了較為全面的總結(jié)，基本涵蓋了對于“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識[6]，主要包括：易于煎出有效成分，增強療效（炒王不留行、炒酸棗仁等）；降低毒性或消除副作用（炒蒼耳子、炒牽牛子等）；緩和或改變藥性（炒牛蒡子、炒萊菔子等）；除去非藥用部位（炒蒼耳子、炒蔓荊子等）；去油，炒香矯臭等。對于“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識，還體現(xiàn)在對果實、種子類藥材炮制前后功效作用的歸納總結(jié)，部分臨床常用種子類中藥的炒制的傳統(tǒng)認識見表1。

表1 常用種子類中藥炒制的傳統(tǒng)認識

Table 1 Traditional understanding of stir-frying effect of common seed drugs

種子類中藥生品功效炒制作用 牛蒡子疏散風(fēng)熱，解毒散結(jié)炒后緩和寒滑之性，宣散作用更強；長于解毒透疹，利咽散結(jié)；有利于煎出有效成分 酸棗仁養(yǎng)心安神，養(yǎng)肝斂汗炒后種皮開裂，易于煎出有效成分，增強療效 王不留行活血通經(jīng)，下乳消腫，長于消癰腫炒后易于煎出有效成分，且走散力強，長于活血通經(jīng)下乳 蒼耳子散風(fēng)除濕，通鼻竅，消風(fēng)止癢力強炒后降低毒性，長于通鼻竅，祛風(fēng)濕止痛；除去非藥用部位 芥子溫肺豁痰利氣，散結(jié)通絡(luò)止痛炒后易于煎出藥效成分，增效藥效；長于溫肺利氣豁痰 決明子清肝明目，潤腸通便炒后緩和寒瀉之性；使質(zhì)地酥脆，利于粉碎；長于平肝養(yǎng)腎 牽牛子逐水消腫，殺蟲炒后降低毒性；利于粉碎和成分溶出；長于消食導(dǎo)滯作用 萊菔子消食除脹、降氣化痰，長于涌吐風(fēng)痰炒后藥性緩和，變升為降；長于消食除脹，降氣化痰；有利于粉碎和成分煎出 葶藶子瀉肺降氣，祛痰平喘，利水消腫炒后緩和藥性，免傷肺氣；增強止咳作用 梔子瀉火利濕，涼血解毒炒后緩和苦寒之性，減弱對胃的刺激；長于清熱除煩 檳榔祛痰止咳，消食止吐驅(qū)蟲炒后可緩和藥性，減少不良反應(yīng)；長于消食導(dǎo)滯

1.1 有利于粉碎和成分煎出，增強藥效

有些種子類中藥的果殼或種皮比較堅硬，在煎煮時，水分難以滲入到藥材內(nèi)部，導(dǎo)致有效成分難以煎出。在加熱炒制過程中，種子的外皮（殼）膨脹破裂，內(nèi)部組織變得疏松，在加熱煎煮過程中，溶媒易于進入而使有效成分易于煎出。如白芥子、紫蘇子、決明子等種子類中藥炒制后種皮爆裂，有利于成分的溶出，從而提高藥物臨床療效[7]。由于部分藥物炒制后藥效增強與有效成分含量或溶出增加有關(guān)[8]，也有觀點認為“殺酶保苷”是種子類中藥炒制后有效成分含量增加的主要原因。但種子類中藥炒制過程中可能發(fā)生多種復(fù)雜變化，不僅有成分含量升高，也有成分含量降低，在這個復(fù)雜的變化過程中，藥效作用增強可能與多種成分的含量變化有關(guān)[9]。且目前在“殺酶保苷”研究中，多數(shù)水解酶的結(jié)構(gòu)和功能還沒有被表征，有待開展深入探索。

1.2 降低或消除藥物毒性，緩和藥性

有些種子類中藥具有較強的毒性，在炒制過程中，可以降低或消除藥物毒性。主要原因是在高溫條件下，可以使一部分毒性成分被破壞或轉(zhuǎn)化，從而降低藥物毒性[10]。如牽牛子生用有毒，峻下力強，易耗傷正氣，炒制后其力緩和，祛痰逐飲作用增強。有研究認為炒制過程可以使部分牽牛子苷受熱破壞，緩和峻下作用，降低了牽牛子的毒性[11]；也有觀點認為炒制可破壞分解牽牛子苷的酶，使?fàn)颗Ｗ榆战Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定[12]。有些種子類中藥通過炒制可以改變或緩和其性能，減少副作用。如牛蒡子有散熱、利咽、消毒之功，經(jīng)炒制后能緩和其寒滑之性[13]。由于缺乏系統(tǒng)深入的研究，部分種子類中藥“毒性”的科學(xué)內(nèi)涵尚不清楚，在一定程度上制約了對“逢子必炒”炮制理論的闡釋。

1.3 除去非藥用部分，保證藥物潔凈度

有些種子類中藥在采收時帶有果柄、果殼等非藥用部分，經(jīng)過炒制后，這些非藥用部分變得焦脆而易于除去，如蒼耳子、蔓荊子等。古代對蒼耳子去刺比較重視，認為“刺”有小毒，不宜服用，有些炮制方法的本意就是為了去刺，但蒼耳子“刺”的毒性問題尚缺乏研究。馬錢子的炮制過程需要“去毛”，《外科大成》最早記載了馬錢子去毛的問題，認為馬錢子“毛毒大，刺咽喉”，通過砂炒法炮制既可以降低毒性，也可以便于去除表面的絨毛[14]。

2 “逢子必炒”炮制理論的現(xiàn)代研究

對于“逢子必炒”的炮制理論研究，傳統(tǒng)認識主要聚焦在理論上的闡釋，其中部分觀點還是一種推測和假設(shè)，缺乏足夠的現(xiàn)代科學(xué)研究證據(jù)支持。在“逢子必炒”炮制理論的現(xiàn)代研究中，主要是采用各種新思路、新方法、新技術(shù)，對種子類中藥的炮制目的進行驗證研究，旨在揭示種子類中藥的炒制機制，最終達到傳承創(chuàng)新的目標(biāo)。

2.1 炒制前后成分溶出變化研究

傳統(tǒng)炮制理論認為，種子類中藥炒制后可以使種皮開裂，從而促進有效成分溶出，增加有效成分的煎出率。為了證實種子類中藥炒制前后成分溶出的變化情況，近年來，有學(xué)者針對種子類中藥炒制前后成分溶出變化開展了相關(guān)研究。決明子炒制后，總浸出物含量增加，但5種主要成分的煎出率降低，1種成分變化不大[15]。從決明子的情況來看，炒制后有效成分的煎出率并非均升高，這與傳統(tǒng)認為炒制可增加有效成分煎出率的觀點并不一致，其原因有待于進一步證實。

蔓荊子多采用炒黃法，經(jīng)炒制后，其辛散之性較為緩和，質(zhì)地變得酥脆，有利于粉碎和有效成分的煎出。有研究測定了蔓荊子生品和炒制品的主要成分含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)炒制后水溶性浸出物含量稍有增加，黃酮類成分異葒草素、蔓荊子黃素的水煎煮溶出率均增加，但幅度稍有不同，異葒草素增加20.6%，而蔓荊子黃素則為2.2%[16]。王不留行常炒制后使用，炒制后刺桐堿、王不留行黃酮苷、肥皂草苷、異牡荊素-2″--阿拉伯糖苷和王不留行黃酮苷H 5個成分的水煎溶出率分別升高了7.7%、10.2%、10.8%、11.4%、17.8%。說明炮制對王不留行中刺桐堿類成分含量的影響存在一定差異，但炮制后這些成分的水煎溶出率均明顯上升[17]。

脂肪油在種子類藥材中普遍存在且含量較高，其中含有的部分不飽和脂肪酸是人體需要的脂肪酸。研究發(fā)現(xiàn)，王不留行、決明子、酸棗仁3種種子類藥材生品脂肪油提取率分別為3.34%、6.16%、20.66%，炒制品脂肪油提取率分別為4.67%、7.40%、26.35%。說明炒制能提高脂肪油的提取率，炒制后3種藥材脂肪油的組成出現(xiàn)了一些共性變化，不飽和脂肪酸總相對質(zhì)量分數(shù)均略有下降，飽和脂肪酸總相對質(zhì)量分數(shù)均略有上升[18]。

2.2 炒制過程成分結(jié)構(gòu)變化研究

種子類中藥炒制具有增效、減毒及緩和藥性作用，常與其物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)，在炒制過程中，多種與藥效或毒性相關(guān)的成分發(fā)生了結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致部分成分含量降低，部分成分含量升高，或者產(chǎn)生了新的成分，這些復(fù)雜的化學(xué)成分變化，導(dǎo)致種子類中藥炒制前后藥效或毒性改變。

牛蒡子生品具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫的功效，經(jīng)過炒制后，可緩和其寒滑之性，宣散作用更強。研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子炮制后牛蒡苷含量下降，咖啡酸和牛蒡苷元含量上升，推測牛蒡子在炒制過程中，高溫使綠原酸酯鍵斷裂分解為咖啡酸，牛蒡苷的糖苷鍵斷裂分解產(chǎn)生牛蒡苷元[19]。牛蒡苷元具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等活性，是牛蒡子清熱解毒、消腫散結(jié)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。綜上所述，牛蒡子炒制過程主要成分發(fā)生分解反應(yīng)，可能是牛蒡子炒制后增效及緩和藥性的重要機制[20]，反應(yīng)過程如圖1所示。

皂苷類成分在中藥中廣泛存在，具有多種藥理活性，部分含皂苷類成分的種子類中藥，在高溫加熱炒制過程中，會發(fā)生化學(xué)成分結(jié)構(gòu)變化，進而引起藥效作用改變。蒺藜具有平肝解郁、活血祛風(fēng)、明目止癢的功效，臨床常炒制后使用，研究表明，蒺藜在炒制過程中，蒺藜皂苷D會發(fā)生逐級脫糖反應(yīng)，生成4種次級苷和?？略碥赵］疝荚碥誅脫糖生成?？略碥赵皇且徊酵瓿傻?，而是優(yōu)先發(fā)生在糖鏈的末端糖，隨后自外向內(nèi)依次脫去糖鏈上的多個糖基，最后生成苷元[21]。蒺藜皂苷I在炮制中發(fā)生脫羥基反應(yīng)，分別轉(zhuǎn)化生成含有C20-C22位雙鍵的蒺藜呋甾皂苷B和蒺藜皂苷K，從而使兩者含量升高（圖2）；蒺藜呋甾皂苷B和蒺藜皂苷K的C-3和C-26位含有糖鏈，在炮制中發(fā)生脫糖反應(yīng)生成單糖鏈皂苷和短糖鏈皂苷，從而使兩者含量降低[22]。

圖1 牛蒡子炒制過程中化學(xué)成分的分解反應(yīng)

圖2 蒺藜雙糖鏈皂苷炒制過程中可能存在的轉(zhuǎn)化過程[17]

梔子苦寒，具有瀉火除煩、利濕退黃之功效，炮制后苦寒之性減弱，對胃的刺激減小。研究發(fā)現(xiàn)，梔子炮制后止血和退熱作用消失，抗炎和抑制胃酸分泌的作用減弱，護肝作用降低，但對痢疾桿菌的作用增強。梔子中含有大量環(huán)烯醚萜苷類成分，經(jīng)過炒制后京尼平苷含量下降，梔子苷含量隨溫度增高遞減，超過熔點溫度（162～164 ℃）時，梔子苷分解嚴重（圖3）[23]。這些化學(xué)成分結(jié)構(gòu)變化與其藥效作用改變密切相關(guān)。

決明子具有清熱明目、潤腸通便的作用，在炒制過程中，決明子苷、決明子苷B2、決明子苷C及紅鏈霉素-龍膽二糖苷等苷類成分含量顯著降低，大黃酚及大黃素甲醚等苷元含量明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，在炒制過程中，苷類成分含量下降與糖苷酶無關(guān)[24]。炒制過程中真正引起苷類成分含量降低，苷元含量升高的原因是高溫條件下苷鍵斷裂分解產(chǎn)生對應(yīng)的苷元[25]。

圖3 梔子炒制過程梔子苷的受熱分解變化

酸棗仁具有養(yǎng)心安神、斂汗生津的功效，臨床常炒制后使用，采用UHPLC-Q-TOF-MS分析技術(shù)檢測生、炒酸棗仁水煎液中的化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)炒酸棗仁中有12種成分的相對含量較生品高，7種成分含量相對下降。含量上升的12種成分主要是黃酮類和皂苷類成分，主要原因是在炒制過程中，生酸棗仁的種皮開裂，使活性成分在煎煮過程中溶解更多。此外，經(jīng)過炒制后，具有鎮(zhèn)靜催眠作用的酸棗仁皂苷A、酸棗仁皂苷B含量升高，這可能是在炒制過程中其他具有相似母核的成分發(fā)生了轉(zhuǎn)化[26]。

沙苑子具有固精縮尿、養(yǎng)肝明目的作用，其主要藥效成分為黃酮類成分。有研究測定了沙苑子炮制前后7個黃酮類化合物的含量，包括楊梅素-3--β--葡萄糖苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、沙苑子苷B和沙苑子苷A 4個黃酮苷及其所對應(yīng)的苷元毛蕊異黃酮、芒柄花素、鼠李檸檬素。結(jié)果顯示，沙苑子炮制后4個黃酮苷類成分均呈下降趨勢，其質(zhì)量分數(shù)分別下降了23.29%、35.71%、15.17%、8.81%。而3個黃酮苷元均呈上升趨勢，其質(zhì)量分數(shù)分別上升了5.05%、7.89%、22.93%[27]。由此推測，沙苑子炒制過程中，黃酮苷類成分受熱分解為黃酮苷元（圖4）。

圖4 沙苑子炒制過程沙苑子苷A的受熱分解變化

女貞子具有補益肝腎、清虛熱的功效，常采用酒制法炮制。研究發(fā)現(xiàn)女貞子中4種環(huán)烯醚萜苷類成分在有水、加熱條件下均產(chǎn)生橄欖酸，且4種環(huán)烯醚萜苷類成分在模擬清蒸品中均檢測到各自對應(yīng)的苯乙醇類成分[28]。說明女貞子中特女貞苷、新女貞苷、橄欖苦苷、女貞苷等成分性質(zhì)不穩(wěn)定，在有水存在條件下，通過加熱（100 ℃）可使其裂環(huán)上的酯鍵和環(huán)烯醚萜部分的氧苷鍵水解斷裂，生成其次級苷或者苷元。其中與紅景天苷、酪醇或羥基酪醇等相連的酯鍵斷裂產(chǎn)生苯乙醇類化合物，而斷裂的另一部分氧化生成橄欖酸（圖5）[29]。

2.3 炒制前后毒效作用變化研究

部分種子類中藥炒制起到增效減毒作用，但這一觀點通?；谂R床經(jīng)驗，缺乏全面系統(tǒng)的實驗驗證。為了深入揭示種子類中藥炒制前后毒效作用變化，通過開展整體動物、細胞和分子水平的藥效和毒理研究，有助于更加全面地闡明種子類中藥“逢子必炒”的炮制機制。

菟絲子經(jīng)過炒制后，槲皮素的含量明顯增加，是生品的23倍。通過藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，炒菟絲子對單核巨噬細胞RAW264.7具有較強的抗炎活性，對2種乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7具有較強的抗增殖活性[30]。根據(jù)實驗結(jié)果推測菟絲子炒制后抗炎和抗增殖活性增強，與槲皮素含量增加相關(guān)。五味子炒制后可以增強保肝作用，Su等[31]研究了五味子炒制前后對細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）活性的影響，結(jié)果顯示，五味子生品可以誘導(dǎo)大鼠CYP3A4酶活性和抑制CYP1A2酶活性，經(jīng)過炮制后，對CYP1A2酶的抑制作用比生品更強。

圖5 女貞子炮制過程中特女貞苷的受熱變化

馬錢子是一味有毒中藥，通過砂炒法可以降低毒性。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子生品的半數(shù)致死量（LD50）為1.973 mg/kg，砂燙炮制品和牛奶炮制品按最大給藥劑量（2.70 mg/kg）給藥后，小鼠均未出現(xiàn)死亡，由此可見，砂燙、牛奶炮制能夠降低馬錢子毒性，提高用藥的安全性[32]。此外，傳統(tǒng)認為馬錢子炮制過程去毛可以降低毒性，但現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子毛本身所含毒性成分含量不高，去毛與否不會導(dǎo)致毒性變化[14]。

葶藶子為清熱化痰藥，具有祛痰定喘、瀉肺行水的功效，炒制后有利于藥效成分的煎出。葶藶子生品或炮制品均可以提高細胞抗氧化酶總超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平，降低細胞氧化損傷產(chǎn)物丙二醛水平，且炮制品對細胞氧化損傷產(chǎn)物丙二醛水平的作用優(yōu)于生品[33]。結(jié)果表明，葶藶子炮制后可以增強改善細胞氧化應(yīng)激的能力。白芥子中主要成分芥子堿在炒制過程中含量發(fā)生了顯著的變化，生成了新成分對羥基苯甲酸（-hydroxy- benzoylcholine）[34]，這可能是白芥子炒制后藥效變化的主要機制，反應(yīng)過程如圖6所示。

2.4 炒制過程“殺酶保苷”研究

苷類是苷元和糖縮合（失水）而成的環(huán)狀縮醛衍生物。含苷類成分的種子類中藥細胞中往往還含有相應(yīng)的水解酶。酶是一種多肽類活性物質(zhì)，在一定溫度和濕度下會將相應(yīng)的苷水解，生成苷元（或次級苷）和糖。含有苷類成分的種子類中藥經(jīng)炒制后，可破壞分解苷類的酶，保存苷類成分，利于藥物的貯存及保證藥物療效，即“殺酶保苷”。在種子類中藥炮制機制研究中，“殺酶保苷”的觀點已經(jīng)在萊菔子、白芥子、苦杏仁[35]等中藥研究中得到證實，說明開展“殺酶保苷”作用機制研究，有助于闡釋種子類中藥“逢子必炒”的科學(xué)內(nèi)涵。

圖6 白芥子炒制過程中對羥基苯甲酸的生成過程[31]

萊菔子生品特有的氣味主要源自2種異硫氰酸酯類化合物（異硫氰酸-4-甲基己酯、異硫氰酸己酯），為硫代葡萄糖苷酶解產(chǎn)生的次生產(chǎn)物，具有抗癌、抑制微生物生長等藥理活性。生萊菔子研末溫水調(diào)服，使種子中酶類物質(zhì)發(fā)揮作用，促使硫代葡萄糖苷酶解產(chǎn)生異硫氰酸酯，從而產(chǎn)生對胃的刺激或致嘔作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)，炒萊菔子中無此類成分，因為炒制過程有“殺酶保苷”效應(yīng)，抑制了硫代葡萄糖苷酶解產(chǎn)生異硫氰酸酯，從而部分消除了這種不良反應(yīng)[37]。

白芥子味辛、性溫，具有溫肺化痰、利氣散結(jié)的功效，可以生用和炒用，經(jīng)炒后可緩和辛溫之性，以免助熱傷陰，并易于煎出有效成分?，F(xiàn)代研究認為，白芥子的有效成分主要是白芥子苷，本身無刺激性，但經(jīng)芥子酶作用后可以生成芥子油，具有辛辣味和刺激性。白芥子炒制主要是破壞芥子酶，從而起到“殺酶保苷”的作用，確保白芥子苷在胃腸道環(huán)境中緩慢水解，逐漸釋放出芥子油而發(fā)揮治療作用[38]。

2.5 炒制前后藥動學(xué)研究

種子類中藥炒制前后的藥效作用變化，與其炒制過程物質(zhì)基礎(chǔ)變化有關(guān)。這種變化不僅體現(xiàn)在藥物層面，還體現(xiàn)在藥物炒制前后的體內(nèi)過程差異。近年來，在種子類中藥“逢子必炒”炮制機制研究中，有研究先后開展了蒼耳子、決明子、葶藶子等炒制前后多成分體內(nèi)藥動學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)炒制對種子類中藥主要成分的體內(nèi)過程具有顯著影響，主要包括：促進成分的體內(nèi)吸收、延長成分起效時間、延緩成分的體內(nèi)消除等。但也有研究發(fā)現(xiàn)，有的種子類中藥炒制后，主要成分體內(nèi)過程變化不大，說明這些成分是否為與藥效相關(guān)的關(guān)鍵成分，還有待進一步研究確證。

表2 代表性種子類中藥炒制前后藥動學(xué)變化

Table 2 Pharmacokinetic changes of representative seed traditional Chinese medicines before and after stir-frying

種子類中藥目標(biāo)成分檢測方法藥動學(xué)變化文獻 蒼耳子綠原酸、4-咖啡?？鼘幩帷?,5-二咖啡?？鼘幩酻PLC-QqQ-MS炒制可以延長綠原酸、1,5-二咖啡?？鼘幩岬钠鹦r間，促進4-咖啡?？鼘幩?、芹菜素的吸收39 決明子橙黃決明素、大黃素、大黃酚、大黃酸等9個成分UHPLC-MS/MS炒制后，大黃素、大黃酚和蘆薈大黃素等成分的吸收速度加快，達峰時間縮短40 葶藶子槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龍膽雙糖苷、芥子酸UPLC-MS/MS炒制后，芥子酸曲線下面積顯著升高，平均駐留時間延長41 菟絲子金絲桃苷、紫云英苷、綠原酸等6個成分HPLC-MS/MS炮制能促進紫云英苷在體內(nèi)的吸收，并提高其生物利用度42 王不留行王不留行黃酮苷、肥皂草苷和異牡荊素-2′′-O-阿拉伯糖LC-MS/MS炮制后王不留行黃酮苷和肥皂草苷的排泄加快；異牡荊素-2′′-O-阿拉伯糖苷吸收增加，排泄時間加快43 蔓荊子蔓荊子黃素、異葒草素LC-MS/MS炮制前后，蔓荊子黃素和異葒草素的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著差異43

3 “逢子必炒”炮制理論研究的思考與展望

3.1 從組分配伍角度挖掘“逢子必炒”共性規(guī)律

種子類中藥炮制的主要目的包括增效減毒、緩和藥性等，其基本原理就是通過炮制使藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化。如澤瀉在鹽炙過程中，三萜組分中多種成分結(jié)構(gòu)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)澤瀉中三萜組分23-乙酰澤瀉醇B、澤瀉醇B、24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇A、23-乙酰澤瀉醇C的組成比例為7.2∶0.6∶2.8∶3.0∶6.4時，利尿作用最佳[44]，而鹽炙過程恰恰使這5個成分的含量接近最佳比例，從而產(chǎn)生更好的藥效。由此可見，在種子類中藥炒制過程中，多種成分發(fā)生結(jié)構(gòu)和含量變化，導(dǎo)致組分結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而引起不同炮制品具有不同的藥效[45]。因此，可將種子類中藥炮制過程看成是組分結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過程（圖7）。通過開展種子類中藥炒制過程多組分配伍變化規(guī)律研究，闡明炒制過程成分動態(tài)變化與藥效改變的相關(guān)性，有助于更好地揭示“逢子必炒”的共性規(guī)律。

圖7 炮制過程引起藥物組分結(jié)構(gòu)改變示意圖

3.2 多種技術(shù)融合揭示“逢子必炒”的科學(xué)內(nèi)涵

近年來，國內(nèi)外專家已經(jīng)探索采用中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）、代謝組學(xué)、腸道菌群、熱分析和色度分析等新技術(shù)，開展種子類中藥“逢子必炒”科學(xué)內(nèi)涵的研究，取得了一定的進展，為開展更多種子類中藥炒制機制研究奠定了基礎(chǔ)。如陸兔林教授團隊提出基于中藥Q-Marker思路開展中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準研究，通過研究闡明種子類中藥炒制過程潛在的Q-Marker變化規(guī)律，有助于揭示炮制機制[46]。Zhuang等[47]采用代謝組學(xué)方法開展了蒼耳子炒制后治療過敏性鼻炎的作用機制研究，通過主成分分析和偏最小二乘判別分析，發(fā)現(xiàn)了20個潛在的生物標(biāo)志物。Zhang等[48]通過代謝組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，炒梔子通過參與甘油磷脂代謝，從而發(fā)揮解熱作用。Song等[49]采用腸道菌群方法研究五味子炮制前后藥效變化，結(jié)果顯示，五味子炮制品有助于失調(diào)的腸道菌群恢復(fù)正常，逆轉(zhuǎn)焦慮模型大鼠腸道菌群的變化，從而改善焦慮和抑郁樣行為。張村教授團隊[50]采用色度分析方法，研究焦梔子、梔子炭炮制過程中表觀顏色與其主要成分含量變化的相關(guān)性，為研究炮制過程物質(zhì)基礎(chǔ)變化提供新方法。張朔生教授團隊[51]運用熱分析技術(shù)開展種子類中藥炮制過程熱解特性研究，取得了一系列研究成果。由此可見，充分吸收借鑒多學(xué)科研究方法和技術(shù)，將中藥炮制研究與化學(xué)、生物學(xué)、礦物學(xué)、物理學(xué)等學(xué)科結(jié)合，有助于形成新的研究思路和方法，更好地揭示“逢子必炒”的炮制機制。

3.3 基于關(guān)鍵信號通路闡明“增效減毒”炮制機制

隨著中藥炮制增效減毒作用機制研究逐步深入，越來越多的研究開始聚焦與藥效或毒性相關(guān)的關(guān)鍵信號通路，旨在從分子生物學(xué)層面揭示炮制增效減毒的科學(xué)內(nèi)涵。如顏曉靜等[52]基于磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）凋亡信號通路，開展孟河醫(yī)派特色炮制豬心血丹參及其他炮制品抗腦缺血作用比較研究，旨在闡明其抗腦缺血分子機制。在種子類中藥“逢子必炒”炮制機制研究中，已有專家開展了相關(guān)研究工作，如劉靜婷[53]基于核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）通路，初步探討了梔子不同炮制品對正常大鼠肝毒性的作用機制。目前，多數(shù)種子類中藥炒制后增效減毒的分子機制尚不清楚，究竟作用于哪些關(guān)鍵信號通路尚不明確，還有待進一步研究。由此可見，基于關(guān)鍵信號通路開展“逢子必炒”炮制研究，有助于揭示中藥炮制增效減毒的機制，從而更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，也有助于發(fā)現(xiàn)種子類中藥炮制前后關(guān)鍵藥效成分及其作用機制，為“逢子必炒”炮制機制研究提供新的思路和方法。

4 結(jié)語

中藥炮制歷史悠久，是祖先留下的珍貴遺產(chǎn)?！胺曜颖爻础迸谥评碚撻L期指導(dǎo)臨床實踐，蘊含著豐富的科學(xué)內(nèi)涵。近年來，國內(nèi)外專家開展了大量關(guān)于“逢子必炒”炮制機制研究工作，取得了很大的進展，但還有很多科學(xué)問題亟待研究。種子類中藥作為臨床常用的一大類中藥材品種，數(shù)量眾多，臨床應(yīng)用廣泛，通過開展“逢子必炒”炮制理論的傳統(tǒng)認識和現(xiàn)代科學(xué)研究，有助于更好地繼承和發(fā)揚傳統(tǒng)炮制技術(shù)，闡明種子類中藥的中醫(yī)臨床用藥的特點。通過采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對“逢子必炒”炮制理論進行發(fā)掘和探索研究，有助于推動中藥炮制研究不斷取得新的成果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 孔祥文, 孫文軍, 蔡悅萍, 等. 金世元傳統(tǒng)中藥炮制技藝探析 [J]. 北京中醫(yī)藥, 2018, 37(11): 1073-1075.

[2] 李麗, 張村, 肖永慶. 基于炒制原理的決明子飲片質(zhì)量評價研究 [J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2011, 34(6): 413-416.

[3] 周國洪, 唐力英, 寇真真, 等. 炮制對王不留行中王不留行環(huán)肽A, B, E含量的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2016, 22(4): 29-31.

[4] 楊頌, 蒯丹平, 李莎莎, 等. 菟絲子生品及3種炮制品中總黃酮含量的比較研究 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2015, 17(1): 178-181.

[5] 蔡寶昌. 中藥炮制學(xué) [M]. 北京: 中國中醫(yī)藥出版社, 2008: 25.

[6] 李建林, 胡佳玲. 結(jié)合清代徐大椿《制藥論》淺議中藥炮制目的 [J]. 天津藥學(xué), 2019, 31(6): 72-74.

[7] 金世元, 王琦. 中藥飲片炮制研究與臨床應(yīng)用[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2004: 370.

[8] 唐雪梅, 魏琪, 陳璐, 等. SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析五種種子類中藥炒制前后蛋白質(zhì)成分的變化 [J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2021, 44(1): 66-70.

[9] 蔡寶昌. 基于種子類中藥逢子必炒探討中藥炮制共性機理及特征性質(zhì)量標(biāo)準 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2017, 33(5): 443-447.

[10] 王衛(wèi), 王奎龍, 單雪蓮, 等. 有毒中藥的炮制解毒技術(shù)及共性解毒機制 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2017, 33(5): 448-462.

[11] 賀曉麗, 于蕾, 楊秀穎, 等. 中藥牽牛子毒的歷史考證與現(xiàn)代研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2018, 34(4): 194-196.

[12] 莊延雙, 秦昆明, 蔡皓, 等. 種子類中藥炮制前后質(zhì)量標(biāo)準研究現(xiàn)狀及幾點思考 [J]. 中藥材, 2018, 41(1): 228-232.

[13] 秦昆明. 牛蒡子質(zhì)量評價及炮制過程化學(xué)成分變化規(guī)律研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2015.

[14] 李祥. 馬錢子不同炮制方法的研究進展 [J]. 中國處方藥, 2021, 19(7): 25-27.

[15] 寇真真, 唐力英, 周國洪, 等. 炮制對決明子主要成分煎出率的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2016, 22(24): 1-4.

[16] 王婷, 唐力英, 郭日新, 等. 炮制對蔓荊子中主要黃酮成分水溶出率的影響 [J]. 中國藥物警戒, 2017, 14(4): 215-217, 241.

[17] 周國洪, 唐力英, 寇真真, 等. 炮制對王不留行中刺桐堿及黃酮苷類成分含量及溶出率的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2016, 22(22): 18-21.

[18] 蔡瑾瑾, 陳璐. GC-MS分析王不留行、決明子、酸棗仁炒制前后脂肪油成分的變化 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2017, 23(15): 31-34.

[19] Qin K M, Wang B, Li W D,. Quality assessment of raw and processedL. through multicomponent quantification, chromatographic fingerprint, and related chemometric analysis [J]., 2015, 38(9): 1491-1498.

[20] Liu Q D, Qin K M, Shen B J,. Optimization of the processing technology ofby response surface methodology [J]., 2015, 13(3): 222-231.

[21] Zhang C, Wang S Y, Guo F,. Analysis of variations in the contents of steroidal saponins induring stir-frying treatment [J]., 2020, 34(4): e4794.

[22] 袁芮, 王麗麗, 張龍霏, 等. 蒺藜炒制過程中蒺藜呋甾皂苷B和蒺藜皂苷K的變化規(guī)律及機制研究 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(15): 3297-3304.

[23] Li H, Yang H, Xue X J,. A metabolomics approach to study the dual modulation by characterization of chemical alteration during processing ofusing UPLC-ESI-QTOF [J]., 2016, 8(17): 3629-3635.

[24] 郭日新, 于現(xiàn)闊, 張曉, 等. 決明子炮制過程化學(xué)研究 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(15): 3145-3149.

[25] Yang B, Hu J, Zhu X C,. Qualitative analysis of multiple compounds in raw and preparedcoupled with multiple statistical strategies [J]., 2017, 40(24): 4718-4729.

[26] Zhu X C, Liu X, Pei K,. Development of an analytical strategy to identify and classify the global chemical constituents ofby using UHPLC with quadrupole time-of-flight mass spectrometry combined with multiple data-processing approaches [J]., 2018, 41(17): 3389-3396.

[27] 于現(xiàn)闊, 許夢瑩, 羅寒燕, 等. 炮制對沙苑子中黃酮類成分含量的影響 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2020, 35(3): 1508-1511.

[28] 宋夢晗, 張學(xué)蘭, 李慧芬, 等. LC-TOF/MS快速鑒定女貞子4種環(huán)烯醚萜苷類化合物模擬清蒸品的化學(xué)成分 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2016, 22(16): 14-17.

[29] Shang Z P, Xu L L, Zhang Y Q,. An integrated approach to reveal the chemical changes ofduring wine steaming processing [J]., 2021, 193: 113667.

[30] Lee M S, Chen C J, Wan L,. Quercetin is increased in heat-processedseeds, which enhances the seed's anti-inflammatory and anti-proliferative activities [J]., 2011, 46(12): 2248-2254.

[31] Su T, Mao C Q, Yin F Z,. Effects of unprocessed versus vinegar-processedon the activity and mRNA expression of CYP1A2, CYP2E1 and CYP3A4 enzymes in rats [J]., 2013, 146(3): 734-743.

[32] 盧軍, 劉兆龍, 趙翡翠, 等. 馬錢子生品、炮制品中馬錢子堿和士的寧的含量測定及毒性實驗研究 [J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2020, 43(4): 506-509.

[33] 王慧慧, 張莉, 楊方方, 等. 北葶藶子炮制前后對H2O2誘導(dǎo)的H9c2心肌細胞損傷保護作用 [J]. 中成藥, 2020, 42(8): 2018-2024.

[34] 張村, 李麗, 肖永慶, 等. 白芥子炒制前后HPLC指紋圖譜的比較分析 [J]. 中國中藥雜志, 2010, 35(21): 2842-2845.

[35] 辛潔萍, 王海麗, 王敏, 等. 炒苦杏仁炮制原理研究及對炒苦杏仁質(zhì)量標(biāo)準的思考 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2021, 36(7): 4249-4252.

[36] 朱立俏, 于紹華, 張茜, 等. 基于HPLC-DAD特征圖譜分析萊菔子飲片酶解過程中化學(xué)成分的變化 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2019, 25(4): 140-145.

[37] Wang G C, Farnham M, Jeffery E H. Impact of thermal processing on sulforaphane yield from broccoli (L. ssp.) [J]., 2012, 60(27): 6743-6748.

[38] 胡靜, 童黃錦, 曾慶琪, 等. 種子類中藥炒制過程化學(xué)成分變化機制研究進展 [J]. 中草藥, 2017, 48(12): 2548-2556.

[39] Zhuang Y S, Qin K M, Liu X,. Ultra-high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry method for determination of four compounds in rat plasma after oral administration ofand stir-friedextracts [J]., 2019, 33(4): e4464.

[40] Yang B, Xie L, Peng S Y,. Nine components pharmacokinetic study of rat plasma after oral administration raw and preparedin normal and acute liver injury rats [J]., 2019, 42(14): 2341-2350.

[41] 于現(xiàn)闊, 羅寒燕, 魯亞奇, 等. 炮制對葶藶子的指標(biāo)成分在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響研究 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(22): 4947-4952.

[42] Liu J, Zou S H, Liu W,. An established HPLC-MS/MS method for evaluation of the influence of salt processing on pharmacokinetics of six compounds in[J]., 2019, 24(13): 2502.

[43] 于現(xiàn)闊. 炮制對4味種子類中藥的藥代動力學(xué)影響研究 [D]. 北京: 中國中醫(yī)科學(xué)院, 2019.

[44] Zhang X, Li X Y, Lin N,. Diuretic activity of compatible triterpene components of[J]., 2017, 22(9): 1459.

[45] 秦昆明, 曹崗, 楊冰, 等. 基于組分結(jié)構(gòu)理論的中藥炮制現(xiàn)代研究進展 [J]. 中國科學(xué): 生命科學(xué), 2019, 49(2): 129-139.

[46] 彭任, 陸兔林, 胡立宏, 等. 中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker) 研究進展 [J]. 中草藥, 2020, 51(10): 2603-2610.

[47] Zhuang Y S, Qin K M, Yu B B,. A metabolomics research based on UHPLC-ESI-Q-TOF-MS coupled with metabolic pathway analysis: Treatment effects of stir-fryingon allergic rhinitis in mice model [J]., 2018, 32(12): e4352.

[48] Zhang X, Wang Y, Li S J,. The potential antipyretic mechanism of gardeniae fructus and its heat-processed products with plasma metabolomics using rats with yeast-induced fever [J]., 2019, 10: 491.

[49] Song Y G, Shan B X, Zeng S F,. Raw and wine processedattenuate anxiety like behavior via modulating gut microbiota and lipid metabolism pathway [J]., 2021, 266: 113426.

[50] 李曉慶, 王云, 張雪, 等. 基于表里關(guān)聯(lián)的梔子飲片炮制過程中表觀顏色變化與其內(nèi)在成分含量的相關(guān)性分析 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2018, 24(13): 1-5.

[51] 呂辰子, 張曉燕, 蘇曉娟, 等. 基于熱分析技術(shù)及綜合評價的梔子炭炮制工藝研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(21): 5253-5259.

[52] 顏曉靜, 曹琰, 黃瑋, 等. 孟河醫(yī)派特色炮制豬心血丹參及其他炮制品對大鼠腦缺血保護及PI3K/AKT信號通路的影響 [J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2019, 33(9): 669.

[53] 劉靜婷. 梔子不同炮制品化學(xué)成分變化與肝腎損傷的關(guān)聯(lián)性分析研究 [D]. 太原: 山西中醫(yī)藥大學(xué), 2020.

Traditional understanding and modern research progress on processing theory of “seed drugs be stir-fried”

SHI Yun1, XU Chang-li2, JIN Jun-jie3, YIN Fang-zhou1, WU Hao1, CAI Bao-chang1, QIN Kun-ming2, LI Wei-dong1

1. School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China 2. School of Pharmacy, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, China 3. Nanjing Haiyuan Prepared Slices of Chinese Crude Drugs Co., Ltd., Nanjing 210061, China

“Seed drugs be stir-fried” is an important part of the processing theory of traditional Chinese medicine. It is a summary of the clinical medication experience of seed traditional Chinese medicine and contains the rich scientific connotation. Traditionally, the purpose of frying seed traditional Chinese medicine includes increasing efficiency, reducing toxicity and slowing down drug properties, and removing non medicinal parts. Modern studies have found that the frying of seed traditional Chinese medicine has a certain impact on the dissolution of components, structural changes of main components,absorption and toxic effects of components. These research results have guiding significance for clarifying the scientific connotation of “seed drugs be stir-fried” of seed traditional Chinese medicine, and have laid a foundation for the research on the processing mechanism of seed traditional Chinese medicine. This paper puts forward the ideas and methods of the research on the processing mechanism of “seed drugs be stir-fried”, which provides a reference for the research on the processing mechanism of seed traditional Chinese medicine.

seed drugs be stir-fried; processing therory; traditional understanding; seed drugs; scientific connotation

R283.1

A

0253 - 2670(2022)07 - 2227 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.032

2021-09-10

國家自然科學(xué)基金項目（81573603）；國家自然科學(xué)基金項目（81603297）；江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項目（21KJA360005）；江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（YB2020109）

石 蕓（1987—），女，副研究員，中藥學(xué)博士在讀，主要從事中藥炮制機制研究。E-mail: syun1@163.com

秦昆明（1985—），男，研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制機制與質(zhì)量標(biāo)準研究。E-mail:qinkm123@126.com

李偉東（1969—），男，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制機制與質(zhì)量標(biāo)準研究。E-mail: liweidong0801@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]