調(diào)中散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床觀察

賈志春 徐 偉

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC) 是一種非特異性的腸道炎癥反應(yīng)，病變分布于結(jié)腸及直腸表面的黏膜層及黏膜下層；以腹痛、腹瀉、黏液性膿血便等為主要臨床表現(xiàn)的炎癥性腸病，本病的病因尚不完全明確，其中遺傳因素、免疫因素及腸道菌群紊亂等均是誘發(fā)本病的潛在因素。潰瘍性結(jié)腸炎病情易反復(fù)，遷延難愈[1]，被聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織列為難治性疾病之一。發(fā)病原因目前尚不明確，目前認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素、精神心理因素及藥物因素有關(guān)，治療主要用水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物進(jìn)行治療，而氨基水楊酸類藥物仍然是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物，目前應(yīng)用比較廣泛的主要有美沙拉嗪[2,3]。中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎歷史悠久，取得一定的臨床療效，尤其是近年來應(yīng)用“伏邪”理論指導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎的治療，取得了比較良好的臨床療效[4,5]。我們基于文獻(xiàn)研究及臨床流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)合科室臨床經(jīng)驗(yàn)，采用自擬調(diào)中散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎取得了比較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例來源于2020年6月—2020年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科及消化內(nèi)科門診及住院的潰瘍性結(jié)腸炎患者。共采集60例患者疾病信息。其中男性患者33例，女性患者27例；男性患者多于女性患者；年齡21～66歲，平均年齡(32.67±19.16)歲；平均病程(5.35±3.27)年。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，治療組30例，對(duì)照組30例。2組在性別、年齡、病程方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[6]臨床主要表現(xiàn)為：腹脹腹痛，黏液膿血便，伴有肛門墜脹等癥狀，結(jié)腸鏡檢查等均支持潰瘍性結(jié)腸炎的診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]關(guān)于痢疾的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～68周歲；③簽署知情同意書；④無嚴(yán)重心腦血管疾??；⑤治療前未服用抗生素。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①其他類型的腸炎，如痢疾、放射性腸病、繼發(fā)性腸炎等；②確診或者疑似結(jié)腸癌；③哺乳期婦女及孕婦；④未能按要求服藥或不能及時(shí)反饋療效。

1.5 治療方法治療組應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片 (0.25 g/片，佳木斯鹿靈制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)，活動(dòng)期每次口服1 g，每日4次。病情緩解后，維持治療1周后改為每次口服0.5 g，每日3次。1周后停用美沙拉嗪換用調(diào)中散(黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，山藥15 g，木香12 g，白芍12 g，補(bǔ)骨脂10 g，檳榔10 g，黃連10 g，連翹10 g，五味子9 g，白及10 g，馬齒莧10 g，甘草6 g。濕熱明顯加葛根20 g，黃芩12 g；陽(yáng)虛明顯加炮附片9 g，干姜9 g；陰虛明顯加熟地黃12 g；血虛明顯加當(dāng)歸12 g；氣滯明顯加香附15 g等)連續(xù)治療5周。對(duì)照組單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片，活動(dòng)期每次口服1 g，每日4 次。病情緩解后，維持治療1周后改為每次口服0.5 g，每日3次。連續(xù)治療5周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀主要癥狀單項(xiàng)記錄與評(píng)價(jià)：主要癥狀指腹痛、腹瀉、黏液膿血便。主要癥狀評(píng)分方法[7]。①腹瀉：正常(0分)：無腹瀉；輕度(3分)：腹瀉每日<4次；中度(6分)：腹瀉每日4～6次；重度(9分)：腹瀉每日>6次。②黏液膿血便：正常(0分)：無膿血便；輕度(3分)：少量膿血；中度(6分)：膿血便為主；重度(9分)：全部膿血便或便新鮮血。③腹痛：正常(0分)：無腹痛；輕度(3分)：腹痛輕微，隱痛，偶發(fā)；中度(6分)：腹痛或脹痛，每日發(fā)作數(shù)次；重度(9分)：腹部劇痛或絞痛，反復(fù)發(fā)作。

1.6.2 腸鏡檢查結(jié)腸黏膜及組織學(xué)活檢參照Mayo評(píng)分進(jìn)行分級(jí)，治療前后對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)評(píng)分，包括充血水腫、糜爛、潰瘍，正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，病情越重評(píng)分越高。

1.6.3 糞便大腸桿菌、乳酸桿菌和雙岐桿菌的變化情況取患者自然排出的新鮮糞便置于厭氧罐并迅速送檢，采用培養(yǎng)基計(jì)數(shù)法計(jì)算菌落：取10 g新鮮糞便，稀釋后取10 μl培養(yǎng)基，48 h后采用培養(yǎng)基計(jì)數(shù)法計(jì)算菌落[以LgN(CFU/g) 表示]接種于瓊脂。

1.6.4 復(fù)發(fā)情況分別對(duì)2組患者在治療結(jié)束后3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要癥狀評(píng)分與治療前相比，治療6周后2組患者癥狀均好轉(zhuǎn)，腹痛、腹瀉、黏液膿血便評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，且治療組腹瀉、腹痛、黏液膿血便評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。提示調(diào)中散聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片在改善患者癥狀方面優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片。見表1。

表1 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者癥狀評(píng)分比較 (例，

2.2 結(jié)腸鏡積分療效與治療前相比，治療6周后2組均能治療及改善患者的水腫、糜爛、潰瘍的程度，有利于疾病的恢復(fù)。2組治療后腸鏡積分療效比較，提示治療組對(duì)結(jié)腸鏡像改善明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示調(diào)中散聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片在改善水腫、糜爛、潰瘍程度方面優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片。見表2。

表2 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者鏡下積分比較 (例，

2.3 患者腸道菌群變化治療后2組大腸桿菌均有一定程度的降低，乳酸桿菌、雙岐桿菌數(shù)量均有一定程度升高，但治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示調(diào)中散聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片在調(diào)節(jié)腸道菌群方面優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片。見表3。

表3 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者菌群變化比較 (例，

2.4 復(fù)發(fā)情況分別在治療后3個(gè)月、半年隨訪復(fù)發(fā)情況，2組患者均有一定比例復(fù)發(fā)。但治療組與對(duì)照組相比，復(fù)發(fā)率明顯降低(P<0.05)，提示祛邪通絡(luò)方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片在預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)方面優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片。見表4。

表4 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者隨訪復(fù)發(fā)情況比較 (例，%)

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種臨床常見的慢性非特異性腸道炎癥反應(yīng)，易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，給患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)。研究認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病與免疫、遺傳因素及腸道菌群等因素相關(guān)，目前本病治療以藥物治療為主，西藥主要為氨基水楊酸類、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等，這些藥物在急性期可以控制癥狀，但病情易反復(fù)，且長(zhǎng)期使用此類藥物也具有較多的不良反應(yīng)[8，9]。近年來中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸研究較多,近期“伏邪”理論成為眾多醫(yī)家研究熱點(diǎn)。有研究[10]根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“伏邪”理論提出潰瘍性結(jié)腸反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)與“伏邪”致病特點(diǎn)具有高度一致性，并且運(yùn)用中醫(yī)“伏邪”理論指導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸的治療取得了一定的進(jìn)展。

《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“冬傷于寒，春必溫病……”，《素問·金匱真言論》：“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病溫……”。《素問·標(biāo)本病傳論》：“人有客氣，有同氣”。所謂客氣指新受的邪氣，同氣即原在人體內(nèi)的邪氣。感邪之后，病邪伏留于人體內(nèi)，一定的部位遇時(shí)而發(fā)或正虛自發(fā)或新感引動(dòng)?！皾冃越Y(jié)腸炎”屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名詞，中醫(yī)古籍中無此病名，但“潰瘍性結(jié)腸炎”與中醫(yī)古籍里提出的休息痢癥狀極其相似，所以大多數(shù)專家認(rèn)為“潰瘍性結(jié)腸炎”相當(dāng)于休息痢。如隋代巢元方在《諸病源候論》里說：“休息痢者……邪氣或動(dòng)或靜，故其痢乍發(fā)乍止，謂之休息痢也”。巢元方對(duì)休息痢的闡述揭示了體內(nèi)伏邪是休息痢反復(fù)發(fā)作的主要原因。《溫病條辨》也有記載：“休息痢者，或作或止，止而復(fù)作，故名休息，故稱難治，其成休息證者，皆以邪伏于絡(luò)之故”。并明確指出邪伏于絡(luò)是休息痢反復(fù)發(fā)作的基本病機(jī)。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病特點(diǎn)：臨床癥狀反復(fù)發(fā)作、時(shí)發(fā)時(shí)止；潛伏在人體的病灶具有活動(dòng)性并非靜止，易受內(nèi)外環(huán)境變化影響而觸發(fā)本病；活動(dòng)期的患者初期多有脾氣不足，兼有大腸濕熱、氣血兩燔的臨床表現(xiàn)。從病因病機(jī)來看，潰瘍性結(jié)腸患者多因情志不暢、飲食不節(jié)，損傷脾胃，水谷精微不化反為濕濁之氣，濕濁之氣郁伏于中下二焦，久而化熱。久病及腎造成上盛下虛、中有濕濁內(nèi)伏的病機(jī)，所以表現(xiàn)出脾虛、濕熱阻滯中焦及氣血兩燔的癥狀。因此，基于中醫(yī)“伏邪”理論，辨別伏邪的性質(zhì)，所伏的位置，進(jìn)行更有針對(duì)性的治療，是中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎的新途徑。本病病程纏綿不愈，易損傷正氣，導(dǎo)致脾胃虛弱，病變后期往往表現(xiàn)為脾腎陽(yáng)虛的癥狀，以黏液膿血便、腹痛、腹瀉、食欲不振及肛門墜脹等為主要表現(xiàn)。所以治療因當(dāng)標(biāo)本兼顧。調(diào)中散是基于中醫(yī)“伏邪”理論，結(jié)合徐偉教授多年治療潰瘍性結(jié)腸的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出自擬之方調(diào)中散，治療慢性復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎取得了良好的臨床療效。方中黃芪補(bǔ)氣健脾、升陽(yáng)舉陷、利尿消腫、托毒生?。话仔g(shù)益氣健脾、燥濕利水；茯苓利水滲濕、健脾補(bǔ)中，三味藥共為君藥，以補(bǔ)氣健脾扶正以托毒外出、利水滲濕止瀉以復(fù)脾運(yùn)。山藥補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰、固精止帶；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽(yáng)、溫脾止瀉，兩者為臣藥，其既可助君藥益氣健脾止瀉，與白術(shù)、黃芪合用又可溫補(bǔ)脾腎，起到固先天之腎陽(yáng)以助后天脾陽(yáng)之效。黃連清熱燥濕、瀉火解毒；連翹清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱；馬齒莧清熱解毒、涼血止血、止痢，三藥合用以清熱燥濕解毒、涼血消腫止??；木香行氣止痛、健脾消食、善行大腸之滯氣，配伍黃連以行氣除里急后重；檳榔殺蟲消積、行氣、利水、截瘧，與木香合用以行氣導(dǎo)滯，令氣化則濕化，氣順則脹消，從而加強(qiáng)“調(diào)氣則后重自除”之效；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，其辛散通溫，既可助君藥健脾和中，又可助黃連、木香燥濕行氣寬中；白芍味酸，有養(yǎng)血和營(yíng)、緩急止痛之功，與白術(shù)配伍應(yīng)用起調(diào)肝理脾，柔肝止痛之功。白術(shù)、陳皮、白芍三者配伍以補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉；五味子收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心，其性味酸澀，可收斂以澀腸止瀉，與補(bǔ)骨脂合用可治療脾腎虛寒久瀉不止；白及收斂止血，消腫生肌。以上九味藥共為佐藥，最后配以甘草既助白術(shù)、黃芪補(bǔ)脾益氣，助白芍柔肝緩急止腹痛，又起到清熱解毒、調(diào)和諸藥之功。諸藥合用，標(biāo)本兼顧，重在治本，止痛瀉使津液不再外泄，暖脾腎以復(fù)生化之機(jī)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，黃芪具有抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥因子釋放、保護(hù)腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)免疫系統(tǒng)等作用，進(jìn)而發(fā)揮其抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的作用[11,12]。白術(shù)具有抗炎、保護(hù)胃腸黏膜、促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)調(diào)節(jié)胃腸功能等[13,14]。茯苓具有增加結(jié)腸組織和血清中的抗炎細(xì)胞因子,可顯著降低促炎細(xì)胞因子的水平,緩解結(jié)腸黏膜損傷及炎癥反應(yīng),發(fā)揮結(jié)腸黏膜保護(hù)作用[15,16]。山藥中的有效成分納米山藥多糖通過扶植優(yōu)勢(shì)菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長(zhǎng),抑制致病菌如大腸桿菌、腸球菌、類桿菌的過度生長(zhǎng),恢復(fù)腸道菌膜屏障,腸道上皮屏障,達(dá)到降低肝臟細(xì)菌易位的調(diào)節(jié)功能[17]。補(bǔ)骨脂可抑制炎癥因子釋放從而降低炎癥反應(yīng)[18]。黃連通過維持機(jī)體內(nèi)促炎癥因子與抑炎癥因子平衡, 修復(fù)局部結(jié)腸黏膜免疫功能, 進(jìn)而維持機(jī)體微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定, 恢復(fù)腸黏膜屏障，可以顯著抑制結(jié)腸炎癥狀和局部的病理?yè)p傷[19]。連翹通過影響金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜的完整性從而抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)繁殖[20]。馬齒莧可通過抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡發(fā)揮多靶點(diǎn)、多通路緩解結(jié)腸炎的作用[21]。木香對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌等多種革蘭陽(yáng)性菌有明顯的抑制作用。同時(shí)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)具有興奮作用，可明顯促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，這也是木香理氣作用的體現(xiàn)[22]。檳榔通過抑制促炎細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放而發(fā)揮抗炎作用，檳榔還能夠提高胃腸蠕動(dòng)[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白芍主具有緩解炎癥損傷、保肝、鎮(zhèn)痛等藥理作用[24,25]。五味子能較顯著地改善結(jié)腸組織潰瘍,抑制腸道炎癥反應(yīng)[26]。白及通過抑制促炎因子異常分泌,并下調(diào)NF-κB P65基因及其蛋白表達(dá),從而發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用[27，28]。

本研究中治療組在改善主要臨床癥狀如腹痛、腹瀉、黏液膿血便方面優(yōu)于對(duì)照組；治療組在改善患者腸道菌群方面優(yōu)于對(duì)照組；在改善直腸黏膜水腫、糜爛及潰瘍方面優(yōu)于對(duì)照組。證明調(diào)中散對(duì)于改善潰瘍性結(jié)腸患者活動(dòng)期癥狀有很好的療效，并且有一定的促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及炎癥緩解的作用并且可以改善腸道微生態(tài)。對(duì)2組患者進(jìn)行3個(gè)月、6個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)治療組復(fù)發(fā)率明顯少于對(duì)照組，提示調(diào)中散在控制潰瘍性結(jié)腸復(fù)發(fā)方面有很好的效果，優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪腸溶片。

綜上所述，通過本次臨床觀察證實(shí)中醫(yī)“伏邪”理論指導(dǎo)治療潰瘍性結(jié)腸有一定的臨床效果，無論是急性期緩解癥狀、減少和延緩復(fù)發(fā)方面，還是調(diào)整腸道微生態(tài)方面都有一定的效果。臨床應(yīng)用安全有效，具有一定的研究?jī)r(jià)值。本研究為臨床觀察研究，未能準(zhǔn)確闡釋內(nèi)在機(jī)制，后面我們將在免疫方面、炎癥因子方面及腸道菌群等方面進(jìn)行深入研究，解釋中醫(yī)“伏邪”理論對(duì)于潰瘍性結(jié)腸的作用機(jī)制，以及調(diào)中散在減少和延緩潰瘍性結(jié)腸復(fù)發(fā)的深層機(jī)制。