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    炎癥性心臟標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2016-01-25 04:43:25李俊平
    關(guān)鍵詞:高敏C反應(yīng)蛋白冠心病

    李俊平,王 階

    中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

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    ·綜述與進(jìn)展·

    炎癥性心臟標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

    李俊平,王階

    中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

    摘要:動脈粥樣硬化是冠心病的基本病理表現(xiàn),炎癥不僅貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過程,而且也是穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),進(jìn)而影響冠心病的疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸。選擇合適的生物標(biāo)志物監(jiān)測病情變化,以期有效干預(yù),提高病人生命質(zhì)量。

    關(guān)鍵詞:冠心??;心臟標(biāo)志物;高敏C反應(yīng)蛋白;髓過氧化物酶;血漿五聚素3;白介素6

    冠心病(coronary heart disease,CHD)是冠狀動脈粥樣硬化引起冠狀動脈狹窄或阻塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。據(jù)《中國心血管病報告2011》示,估計全國有2.3億人罹患心血管病,心血管病死亡居各種死因的首位[1],成為社會及家庭的巨大負(fù)擔(dān)。炎癥反應(yīng)不僅參與動脈粥樣硬化(AS)的進(jìn)程,而且還影響粥樣斑塊的穩(wěn)定,從而促進(jìn)CHD穩(wěn)定型心絞痛向不穩(wěn)定的方向轉(zhuǎn)化,影響疾病進(jìn)展。研究及應(yīng)用炎性心臟標(biāo)志物,對CHD的發(fā)生、發(fā)展、病理生理變化、治療及預(yù)后等有十分重要的意義。

    1動脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)

    AS是冠心病的病理基礎(chǔ),其病灶深處含有脂質(zhì)和壞死成分的脂核,上覆以突出于血管腔面的纖維帽,隨著病程的進(jìn)展,斑塊可有纖維帽潰瘍破裂,斑塊內(nèi)出血,斑塊鈣化等繼發(fā)改變[2],而炎癥因子在高血壓、血脂代謝異常等心血管危險因素作用下影響AS的始動和促進(jìn)。1999年Ross[3]提出AS不是體內(nèi)脂質(zhì)簡單的堆積,而是一種炎癥性疾病,是機(jī)體對損傷的反應(yīng),從斑塊形成到破裂都有炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的參與。易破裂斑塊纖維帽上炎癥反應(yīng),斑塊基質(zhì)降解增加合成減少,在觸發(fā)因素作用下斑塊破裂出血,血栓形成,臨床表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛發(fā)展成為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)。故炎癥反應(yīng)參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

    2炎性標(biāo)志物

    2.1高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)1996年Shrive等[4]發(fā)現(xiàn)CRP是由5個完全相同的球形單體以非共價鍵形式結(jié)合,是分子量為1 115 000~140 000的血清β球蛋白。它是一種經(jīng)典的急性時相反應(yīng)蛋白,正常血清中其含量極少,在炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等病人的血漿中,其含量可以千倍增加。當(dāng)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平低于常規(guī)檢測范圍時,就需要更加靈敏的方法來檢測,即高敏C反應(yīng)蛋白的檢測,主要適用于低活動度全身炎癥反應(yīng)。Paul等[5]的研究證實,以敲除apoE為背景的CRP轉(zhuǎn)基因大鼠,由于CRP的過量表達(dá),其主動脈粥樣硬化病變加速。邵玉鳳等[6]發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化病人hs-CRP水平比無頸動脈粥樣硬化者高,且hs-CRP與頸動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中,CRP、補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞等沉積在動脈壁內(nèi),CRP可與脂蛋白結(jié)合,激活補(bǔ)體系統(tǒng),產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),釋放氧自由基,造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落,加重動脈粥樣硬化及其所致的管腔狹窄。此外,hs-CRP能增加人動脈內(nèi)皮細(xì)胞中纖維蛋白溶解主要抑制物、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制物1(PAI-1)等的表達(dá)和活性度,進(jìn)而促進(jìn)血栓形成及冠心病的進(jìn)展。hs-CRP還可以促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、浸潤至血管壁內(nèi),并發(fā)展為泡沫細(xì)胞。李祖新等[7]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死病人血清hs-CRP水平高于不穩(wěn)定型心絞痛及穩(wěn)定型心絞痛病人。在判定急診胸痛病人病因時,hs-CRP的測定還可有助于預(yù)測心源性疾病的發(fā)生,這將有助于急診科醫(yī)生對心源性疾病的快速診斷[8]。此外,hs-CRP也是已知冠心病病人未來心血管病發(fā)病和死亡的預(yù)測指標(biāo)。歐洲ECTA研究組資料顯示,穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛病人hs-CRP濃度每升高一個標(biāo)準(zhǔn)差,非致命性心肌梗死或心源性猝死的相對危險增加45%。

    2.2髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)MPO是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞嗜天青顆粒產(chǎn)生的一種糖基化的四聚體血紅蛋白,是中性粒細(xì)胞的活化標(biāo)志物[9],可以催化過氧化氫與氯的反應(yīng),生成次氯酸,參與集體的防御反應(yīng)。次氯酸也可作用于低密度脂蛋白(LDL)酪氨酸殘基產(chǎn)生酪酞基自由基而誘發(fā)LDL氧化的鏈反應(yīng)[10],AS斑塊中有大量酪酞基自由基氧化LDL的產(chǎn)物,由MPO催化生成的酪酞基自由基在體內(nèi)的LDL氧化過程中起主導(dǎo)作用,是形成動脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因。并且它與易損斑塊的活動性密切相關(guān),可通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、斑塊破裂、內(nèi)皮脫落、斑塊糜爛、內(nèi)皮功能不良等機(jī)制促進(jìn)易損斑塊的發(fā)生與發(fā)展[11]。MPO亦可作為ACS的早期預(yù)測因子,并可預(yù)測其不良事件的發(fā)生[12]。馬慶華等[13]臨床試驗顯示ACS病人MPO水平高于穩(wěn)定型心絞痛組,其診斷ACS的靈敏度為95.1%,特異度為86.55%,本法與臨床診斷ACS方法進(jìn)行Kappa檢驗,P<0.001,Kappa系數(shù)值為0.819,可作為預(yù)測ACS的炎癥標(biāo)志物之一,對ACS的鑒別具有重要意義。

    2.3血漿五聚素3(PTX3)PTX3是一類含氨基酸的長鏈五聚體蛋白,屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白,主要來源于心臟和血管,其生成后在體內(nèi)存在時間較長,可作為炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn),正常動脈組織可產(chǎn)生PTX3,而在粥樣硬化斑塊中的產(chǎn)生則更加明顯[14],它還通過與成纖維細(xì)胞生長因子2結(jié)合抑制血管新生內(nèi)膜形成而促進(jìn)斑塊的發(fā)展[15]。馬青青等[16]研究發(fā)現(xiàn)冠心病合并高血壓病人PTX3水平明顯高于冠心病組。并且,不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死病人血清PTX3高于穩(wěn)定型心絞痛病人[17],由此,PTX3或許可以作為斑塊穩(wěn)定與否的監(jiān)測指標(biāo)。

    2.4白介素6(IL-6)IL-6是一種淋巴因子,主要由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放,其水平升高可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞發(fā)生變性、壞死,可導(dǎo)致AS形成、粥樣斑塊破裂甚至血栓形成。循環(huán)中的IL-6可以刺激下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸,與中心性肥胖、高血壓和胰島素抵抗這些心血管危險因素密切相關(guān)[18]。Patterson 等[19]發(fā)現(xiàn),IL-6在男性冠心病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。劍橋大學(xué)通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)IL-6可與其他促炎因子形成級聯(lián)反應(yīng),成為冠心病的獨(dú)立危險因素[20]。此外,IL-6亦可聯(lián)合其他炎性因子作為急性冠脈綜合征發(fā)病和冠狀動脈病變不穩(wěn)定嚴(yán)重程度的預(yù)測因子[21]。

    2.5其他隨著研究的深入及技術(shù)發(fā)展,越來越多的炎癥因子被證實與CHD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。如腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、可溶性CD40配體、熱休克蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等,但其靈敏度、特異性、檢測的規(guī)程等有待于進(jìn)一步研究,故普遍推廣于臨床還有一定的困難。

    3小結(jié)

    冠心病炎癥因子成為炎癥生物標(biāo)志物必須具備一些條件,才能使其進(jìn)入臨床。Morrow和De Lemos制定了作為一個生物學(xué)標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn):首先可重復(fù)檢測且準(zhǔn)確性高,費(fèi)用合理,周期短;其次能提供臨床評估所不能獲得的額外信息;最后此標(biāo)志物的水平可以對醫(yī)學(xué)診斷有輔助作用。目前來說,很少有生物學(xué)標(biāo)志物可以同時滿足這三個條件,所以臨床上常多個指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用。未來在應(yīng)用已知標(biāo)志物的同時也應(yīng)積極探索新的更加適合臨床的炎癥標(biāo)志物,其特異性、靈敏度及檢測的標(biāo)準(zhǔn)化操作等都是未來研究的內(nèi)容。

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    (本文編輯郭懷印)

    (收稿日期:2015-10-16)

    中圖分類號:R541.4R256.2

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.06.014

    文章編號:1672-1349(2016)06-0604-03

    通訊作者:王階,E-mail:lpp19860@126.com

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