銀屑病合并高尿酸血癥相關(guān)性研究進(jìn)展

李陽(yáng), 林俊杰, 林秀球, 歐敏, 顏?lái)嶌`, 王曉華

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510091

銀屑病是由免疫、遺傳及環(huán)境等多種因素介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，具體發(fā)病機(jī)制不清。已有研究表明，與普通人群相比，高尿酸血癥在銀屑病患者中更常見(jiàn)[1]。近年資料顯示銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度與血尿酸變化存在關(guān)聯(lián)[2]。此外，高尿酸血癥和銀屑病有許多共同的危險(xiǎn)因素，這可能會(huì)混淆兩者的相關(guān)性[3]。本文將從病理生理學(xué)及治療方面闡述銀屑病與高尿酸血癥之間的相關(guān)性，為患有高尿酸血癥的銀屑病患者提供一定治療思路。

1 病理生理學(xué)聯(lián)系

目前普遍認(rèn)為，銀屑病與高尿酸血癥之間存在相關(guān)性，高尿酸血癥可以影響銀屑病的發(fā)生，銀屑病患者群體中的高尿酸血癥患病率高于普通人群[4]，兩種疾病共同的病理生理機(jī)制尚不明確，但具有共同的危險(xiǎn)因素，這使得兩者之間的獨(dú)立研究變得困難。而流行病學(xué)研究表明，兩者間存在著很強(qiáng)的聯(lián)系，從而表明兩者之間可能存在著共同的遺傳易感性及炎癥通路。

1.1 遺傳因素

銀屑病和高尿酸血癥都是遺傳與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的疾病，研究發(fā)現(xiàn)兩者之間存在共同的易感基因。例如，全基因組中PSORS1C1PSORS1C2基因的rs16898823位點(diǎn)與銀屑病及高尿酸血癥相關(guān)[5];白細(xì)胞介素IL-23A(rs2066808)IL-12B(rs6887695)的多態(tài)性位點(diǎn)與高尿酸血癥的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6-7]，而該位點(diǎn)同時(shí)會(huì)影響關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriasis arthropathic，PsA)的免疫應(yīng)答[8]。與炎癥小體相關(guān)的基因CARD8的rs2043211位點(diǎn)與痛風(fēng)易感性相關(guān)，該基因的遺傳多態(tài)性與PsA患者存在關(guān)聯(lián)[9]。atp結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族基因 BCRP[1]參與高尿酸血癥的發(fā)病，尿酸鹽作為炎癥或瘙癢介質(zhì)，在銀屑病患者的皮膚中積聚，BCRP可通過(guò)直接或間接減輕尿酸鹽的積累來(lái)抑制銀屑病患者的瘙癢，通過(guò)抑制皮膚炎癥及瘙癢反應(yīng)參與銀屑病發(fā)病[10]。

1.2 MSU晶體在免疫應(yīng)答中的作用

高尿酸血癥可導(dǎo)致MSU晶體的形成,過(guò)度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞也可以釋放MSU，循環(huán)的MSU晶體在銀屑病病理生理中可以形成自我增殖環(huán)路[11]，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。同時(shí)影響免疫細(xì)胞的應(yīng)答，通過(guò)與巨噬細(xì)胞的相互作用，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生及進(jìn)展，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)[12](表1)。

表1 MSU晶體與免疫細(xì)胞的作用Table 1 Interaction of MSU crystals with immune cells

MSU晶體一方面通過(guò)P2Y6受體信號(hào)通路激活角質(zhì)形成細(xì)胞本身，另一方面刺激漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子，激活樹(shù)突狀細(xì)胞[11]。一旦樹(shù)突狀細(xì)胞在銀屑病皮膚中被激活，即分泌IL-12和IL-23，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并分化為Th1和Th17細(xì)胞，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促發(fā)并參與銀屑病的發(fā)展。

TLR/MyD88/NF-κB 和NLRP3信號(hào)通路參與MSU晶體誘導(dǎo)的單核/巨噬細(xì)胞炎癥因子的釋放。在MSU誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中TLR2、TLR4 mRNA和蛋白水平顯著增加，NLRP3炎癥小體是一種與TLRs相似的NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)，巨噬細(xì)胞吞噬MSU晶體后激活NLRP3，當(dāng)高尿酸血癥與銀屑病共存時(shí)，MSU晶體激活二者共同的炎癥通路，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，加重炎癥反應(yīng)。此外，MSU晶體能顯著促進(jìn)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)HSP60的分泌[13]，HSP60在角質(zhì)形成細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可能與銀屑病患者的代謝綜合征有關(guān)[14]。

MSU晶體可以觸發(fā)中性粒細(xì)胞中的p38 MAPK、 MEK/ERK、 PI3K/Akt信號(hào)通路，且是中性粒細(xì)胞外陷NETs(neutrophil extracellular traps，NETs)誘導(dǎo)劑。而NETs是銀屑病中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞活化之間的關(guān)鍵聯(lián)系，可以激活角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)皮膚炎癥，并通過(guò)IL-36和Toll樣受體4信使放大炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]。

1.3 嘌呤代謝的酶參與銀屑病發(fā)病

體內(nèi)尿酸的來(lái)源主要有兩條途徑：一是富含核蛋白食物的核苷酸分解(外源性)，二是由體內(nèi)的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而成(內(nèi)源性)。黃嘌呤氧化酶(XOD)和腺苷脫氨酶(ADA)是嘌呤代謝中負(fù)責(zé)尿酸合成的關(guān)鍵酶，研究表明銀屑病患者血清尿酸UA、ADA、XOD等相關(guān)嘌呤衍生物水平升高，且升高水平與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。嘌呤降解的改變可能與銀屑病病變的擴(kuò)展、表皮增殖的刺激和DNA過(guò)氧化的增加有關(guān)(表2)。

1.4 與代謝性疾病的共同聯(lián)系

研究表明合并高尿酸血癥的銀屑病患者病程較長(zhǎng)，皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較高。二者間具有包括慢性心腎疾病和代謝性疾病在內(nèi)的多種共患病，同時(shí)銀屑病合并代謝綜合征患者的血尿酸水平高于僅有銀屑病患者。尿酸觸發(fā)的IL-1b依賴性炎癥可能是高尿酸血癥與其共病之間的關(guān)鍵聯(lián)系，脂肪因子可能是銀屑病與其代謝性合并癥尤其肥胖、高血糖、高尿酸血癥、高脂血癥等的中間橋梁,兩者共同存在的氧化應(yīng)激也是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展重要病因之一(表3)。

表2 與嘌呤代謝有關(guān)的酶Table 2 Enzymes involved in purine metabolism

表3 與代謝性疾病的共同聯(lián)系Table 3 Common association with metabolic diseases

2 與治療的聯(lián)系

對(duì)于合并高尿酸血癥的銀屑病患者，通過(guò)降尿酸治療可以更好地控制患者的心血管及代謝等危險(xiǎn)因素，進(jìn)而預(yù)防銀屑病的進(jìn)展及惡化；同時(shí)盡量避免可能升尿酸治療藥物的使用，降低高尿酸血癥對(duì)銀屑病的影響。但當(dāng)銀屑病患者整體病情好轉(zhuǎn)而血清尿酸水平仍較高時(shí)，應(yīng)注意患者有無(wú)其他繼發(fā)的引起血清尿酸水平增高的疾病等。

2.1 治療銀屑病的藥物對(duì)高尿酸血癥的影響(表4)

2.1.1 升尿酸的藥物

甲氨蝶呤:通過(guò)腎臟排出并有一定的腎毒性。研究發(fā)現(xiàn)其用于治療中重度斑塊型銀屑病后，會(huì)升高正常生化指標(biāo)患者的尿酸[18]。

環(huán)孢素：是一種免疫抑制劑，同樣具有一定的腎毒性，會(huì)減少尿酸的清除，同時(shí)增加高尿酸血癥和痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

羥基脲：是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可以通過(guò)抑制皮膚基底層的DNA復(fù)制，減少細(xì)胞更替而用于治療銀屑病[20]。因?yàn)榱u基脲破壞DNA，也能促進(jìn)嘌呤代謝，增加尿酸的產(chǎn)生[21]。

2.1.2 降尿酸的藥物

司庫(kù)奇尤單抗:對(duì)斑塊性銀屑病患者進(jìn)行52周的司庫(kù)奇尤單抗治療，無(wú)論在總體人群還是基線尿酸水平升高的患者中，尿酸水平都有所下降，可能與銀屑病治療過(guò)程中細(xì)胞更替率正?；?，從而降低了尿酸水平有關(guān)[22]。

表4 治療銀屑病的藥物對(duì)尿酸的影響Table 4 Effects of drugs for psoriasis on uric acid

依那西普：可以緩解痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的尿酸波動(dòng)，保證降尿酸的治療[23]。

英夫利昔單抗:可以降低果糖誘導(dǎo)的血尿酸升高[24]。

來(lái)氟米特：是一種抗風(fēng)濕藥物，用于關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮損和關(guān)節(jié)炎的治療。研究表明來(lái)氟米特通過(guò)增加尿酸排泄來(lái)降低血清尿酸濃度[25]。

2.1.3 減輕炎癥反應(yīng)的藥物

富馬酸二甲酯：是一種反丁烯二酸酯，對(duì)參與銀屑病皮膚免疫反應(yīng)的不同細(xì)胞產(chǎn)生的促炎蛋白具有抑制作用，同時(shí)可抑制MSU晶體誘發(fā)的炎性小體激活，抑制高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)[19]。

Baricitinib:是一種口服小分子Janus激酶(JAK)抑制劑，作用于JAK1/JAK2抑制IFN-γ和IL-6的信號(hào)通路，抑制高尿酸血癥中MSU晶體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，作用于JAK2/TYK2抑制IL-12/23的信號(hào)通路,用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的三期實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行中。

2.2 治療高尿酸血癥的藥物對(duì)銀屑病的影響(表5)

對(duì)于合并高尿酸血癥的銀屑病患者，降尿酸治療有一定的必要性。1例合并高尿酸血癥的紅皮病型銀屑病患者并發(fā)尿酸晶體腎病的罕見(jiàn)病例提醒我們，為了預(yù)防尿酸誘導(dǎo)的腎病，建議采取包括積極的液體復(fù)蘇、尿堿化和尿酸降低劑等個(gè)體化治療[26]。我國(guó)建議無(wú)癥狀高尿酸血癥患者出現(xiàn)下列情況時(shí)起始降尿酸藥物治療，血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列并發(fā)癥之一：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2 期)。由此可見(jiàn)，對(duì)于合并代謝紊亂的高尿酸血癥，為了預(yù)防對(duì)銀屑病的進(jìn)一步影響，可以適當(dāng)藥物治療。

別嘌呤醇：作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，是臨床降尿酸的一線用藥。研究表明除了皮膚炎癥外，共病也是影響銀屑病瘙癢發(fā)展的相關(guān)因素，而別嘌呤醇的攝入可以通過(guò)改善高尿酸血癥而緩解銀屑病患者的慢性瘙癢癥[27]。

秋水仙堿:是治療痛風(fēng)急性炎癥發(fā)作的一線用藥，通過(guò)抑制炎癥小體和IL-1β的加工和釋放，可以減輕高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)，其對(duì)中性粒細(xì)胞趨化的抑制作用可用于改善膿皰型銀屑病皮損[28]。

IL-1拮抗劑：可以有效抑制IL-1 的促炎效應(yīng)，改善高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)。其中IL-1β拮抗劑Gevokizumab、Canakinumab，IL-1 R拮抗劑 Anakinra可用于治療膿皰型銀屑病，但仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究試驗(yàn)和開(kāi)發(fā)，以保證膿皰性銀屑病的長(zhǎng)期控制[29]。

表5 治療高尿酸血癥的藥物對(duì)銀屑病的影響Table 5 Effects of drugs for hyperuricemia on psoriasis

3 結(jié)語(yǔ)

銀屑病與高尿酸血癥存在相關(guān)性已經(jīng)成為共識(shí)，然而，具體的尿酸水平和銀屑病患者高尿酸血癥的發(fā)生率仍需明確。本文從病理生理學(xué)及治療方面闡述銀屑病與高尿酸血癥之間的相關(guān)性。在病因方面遺傳、炎癥反應(yīng)及嘌呤代謝有關(guān)的酶可能是二者相關(guān)聯(lián)的共同病因機(jī)制。當(dāng)銀屑病和高尿酸血癥共患時(shí)，根據(jù)患者病情應(yīng)謹(jǐn)慎使用甲氨蝶呤和環(huán)孢素等，可以考慮對(duì)高尿酸血癥有明顯改善作用的司庫(kù)奇尤單抗及TNF-α拮抗劑，而合并代謝紊亂或較為嚴(yán)重的高尿酸血癥患者應(yīng)積極進(jìn)行降尿酸治療，根據(jù)實(shí)際情況優(yōu)先選擇對(duì)改善銀屑病皮損有益的降尿酸藥物。