巴曲酶注射液聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療老年突發(fā)性耳聾患者的效果及對(duì)相關(guān)因子的影響

馬榮欣，李宗良，田艷勛

突發(fā)性耳聾是臨床耳鼻喉科常見的神經(jīng)性聽力損失性疾病，指機(jī)體突發(fā)無明顯原因的感音神經(jīng)性聽力損失[1]。目前突發(fā)性耳聾病因未明，多與病菌感染、迷路水腫、免疫功能低下等因素相關(guān)[2]。突發(fā)性耳聾多表現(xiàn)為單側(cè)聽力下降或完全失聾，伴耳鳴、眩暈、耳塞感、惡心等癥狀，如不及時(shí)治療易引起聽力障礙，嚴(yán)重影響患者正常生活[3]。糖皮質(zhì)激素是既往治療突發(fā)性耳聾的首選藥物，但因患者血流動(dòng)力學(xué)及凝血功能紊亂，引起內(nèi)耳微循環(huán)障礙，常導(dǎo)致預(yù)后不佳。在突發(fā)性耳聾發(fā)生發(fā)展過程中，血管病變起關(guān)鍵作用，當(dāng)機(jī)體凝血、纖溶、抗凝等系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂后誘發(fā)本病，故改善患者內(nèi)耳微循環(huán)有助于提高療效[4]。巴曲酶是不含毒性成分的酶性止血?jiǎng)?，具有分解血纖維蛋白原、抑制和溶解血栓的作用，能加速凝血酶生成[5]。突發(fā)性耳聾患者紅細(xì)胞聚集及血漿黏稠度升高，可采用巴曲酶來降低其血液黏稠度，抑制血栓形成。但單純采用巴曲酶改善患者血液流變學(xué)和凝血功能的效果并不理想，亦無法有效改善患者臨床癥狀[6]，故需聯(lián)合用藥治療。銀杏達(dá)莫為銀杏葉提取物有效成分，可擴(kuò)張血管、降低血液黏稠度、改善內(nèi)耳缺血等，有報(bào)道指出其與巴曲酶聯(lián)用能有效改善老年突發(fā)性耳聾患者高凝血狀態(tài)及血液流變學(xué)狀態(tài)，極大提高臨床治療效果[7]。故本研究旨在觀察巴曲酶注射液聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療老年突發(fā)性耳聾的效果及對(duì)凝血功能、血液流變學(xué)等相關(guān)因子的影響，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 對(duì)象與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合突發(fā)性耳聾診斷標(biāo)準(zhǔn)：突然發(fā)生的，可在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或3 d內(nèi)發(fā)生原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相連的2個(gè)頻率聽力下降20 dB以上[8]；②年齡>60歲，性別不限；③對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書；④治療依從性良好；⑤臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心血管疾病及肝腎功能障礙性疾??；②伴精神異常者；③伴聽神經(jīng)瘤、消化性潰瘍、造血系統(tǒng)疾病者；④療程未結(jié)束要求更換治療方案者；⑤影像學(xué)檢查示顱內(nèi)或內(nèi)聽道病變及有明確病因?qū)е碌穆犃ο陆嫡?；⑥?duì)本研究使用藥物過敏者；⑦臨床資料欠缺者。

1.2對(duì)象及分組 選取我院2017年11月—2019年1月收治的老年突發(fā)性耳聾93例，其中男50例，女43例；年齡61～75(64.51±2.65)歲；病程1.2～2.8(2.34±0.64)d；發(fā)病部位：左耳38例，右耳31例，雙耳24例；耳聾類型[9]：平坦型37例，高頻型36例，全聾型20例；耳聾程度：根據(jù)聽力損傷程度對(duì)耳聾程度進(jìn)行分級(jí)[10]，中度36例(41～55 dB)，中重度57例(56～70 dB)；合并耳鳴41例，眩暈15例，耳悶12例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?8例，糖尿病21例。93例據(jù)治療方法的不同分為觀察組48例和對(duì)照組45例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 2組入院后均予糖皮質(zhì)激素、輔酶等對(duì)癥及基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予巴曲酶注射液(北京托畢西藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030295)10 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml每日2次靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液(山西普德藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023516)30 ml+0.5%葡萄糖注射液250 ml每日1次靜脈滴注。2組均治療10 d。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1臨床療效：痊愈：癥狀消失，聽力恢復(fù)正常；顯效：癥狀基本消失，聽力提高>30 dB；有效：癥狀改善，聽力提高15～30 dB；無效：癥狀無改善，聽力提高<10 dB甚至降低[11]?？傆行室匀?顯效+有效例數(shù)計(jì)算。

1.4.2凝血功能指標(biāo)：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血3～5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，使用CA-1500型自動(dòng)凝血分析儀采用免疫比濁法檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)及血小板因子(PF)。

1.4.3血液流變學(xué)指標(biāo)：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，采用SH210B型全自動(dòng)血流變分析儀檢測(cè)血漿黏度(PV)、高切黏度(HS)、中切黏度(MS)、低切黏度(LS)。

1.4.4連接蛋白26(Connexin26)、連接蛋白30(Connexin30)水平：2組治療前1 d及治療后10 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心2 min，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定Connexin26、Connexin30水平。

1.4.5治療期間不良反應(yīng):比較2組治療期間一過性眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組老年突發(fā)性耳聾患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療后，2組TT、PT均延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、PF降低，且觀察組TT、PT、FIB、PF變化幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組老年突發(fā)性耳聾患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后，2組PV、HS、MS、LS水平降低，且觀察組PV、HS、MS、LS降低程度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組老年突發(fā)性耳聾患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4治療前后Connexin26、Connexin30比較 治療后，2組Connexin26、Connexin30升高，且觀察組Connexin26、Connexin30升高程度明顯大于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組老年突發(fā)性耳聾患者治療前后Connexin26、Connexin30比較

2.5不良反應(yīng)比較 2組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。2組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后可自行緩解。

表5 2組老年突發(fā)性耳聾患者治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

突發(fā)性耳聾主要是在某種因素影響下引起的感音性神經(jīng)性聽力障礙，我國(guó)近年該病發(fā)生率逐年上升[12-14]。本病根據(jù)純音聽閾圖，分為低頻型、平坦型、高頻型和全聾型4種類型，本研究納入患者中平坦型37例、高頻型36例、全聾型20例，無低頻型患者。目前突發(fā)性耳聾病因多傾向于內(nèi)耳微循環(huán)障礙學(xué)說和病毒感染學(xué)說[15]。內(nèi)耳微循環(huán)障礙學(xué)說認(rèn)為，內(nèi)耳血供主要來源于迷路動(dòng)脈，而迷路動(dòng)脈并無任何側(cè)支循環(huán)，當(dāng)血管異常改變可引發(fā)內(nèi)耳缺血、缺氧及微循環(huán)障礙，從而引發(fā)突發(fā)性耳聾[16]。老年突發(fā)性耳聾常合并耳鳴、眩暈、耳悶等癥狀，本研究納入患者合并耳鳴41例、眩暈15例、耳悶12例。突發(fā)性耳聾患者多表現(xiàn)為單側(cè)聽力下降或完全失聾，如不及時(shí)治療易引起聽力障礙，對(duì)患者正常生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響。趙丹珩等[17]報(bào)道，雖然突發(fā)性耳聾存在一定自愈率，但是對(duì)失聾程度較高者仍需積極的藥物治療，以避免永久性聽力受損。糖皮質(zhì)激素是既往治療突發(fā)性耳聾的首選藥物，但由于患者血流動(dòng)力學(xué)及凝血功能紊亂，引起內(nèi)耳微循環(huán)障礙，常導(dǎo)致預(yù)后不佳。王丹等[18]指出，在突發(fā)性耳聾發(fā)生發(fā)展過程中，血管病變起關(guān)鍵作用，當(dāng)機(jī)體凝血、纖溶、抗凝等系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂后誘發(fā)本病，故改善患者內(nèi)耳微循環(huán)有助于提高療效。

巴曲酶可直接作用于FIB，并釋放纖維蛋白肽A生成纖維蛋白單體和纖維蛋白多聚體，繼而被纖溶系統(tǒng)降解起到抑制血栓的作用；同時(shí)巴曲酶還能抑制紅細(xì)胞聚集，降低血液黏稠度，從而增強(qiáng)血液流動(dòng)性，防止血栓形成，改善微循環(huán)[19]。但單純采用巴曲酶改善突發(fā)性耳聾患者血液流變學(xué)和凝血功能效果并不理想，因此臨床亟需尋找其他藥物聯(lián)合治療本病。銀杏達(dá)莫主要成分為銀杏黃酮、雙嘧達(dá)莫及白果內(nèi)酯，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明銀杏黃酮對(duì)于增強(qiáng)腦血管血液循環(huán)具有重要作用，能增強(qiáng)動(dòng)脈順應(yīng)性，改善毛細(xì)血管高滲透性，修復(fù)受損毛細(xì)血管，增加血流量；其還能增加紅細(xì)胞變形性，減少其破裂，特異性拮抗血小板活化因子；并可通過增加缺血缺氧組織有氧代謝，清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜[20]。因此，筆者認(rèn)為可以將銀杏達(dá)莫與巴曲酶聯(lián)合應(yīng)用治療老年突發(fā)性耳聾。本研究結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率為91.67%高于對(duì)照組的75.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示巴曲酶注射液聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療老年突發(fā)性耳聾效果顯著，可明顯提高患者聽力，有效改善臨床癥狀，且并未增加治療期間不良反應(yīng)發(fā)生，提示安全性良好。

FIB是重要的凝血因子，能增加血液凝固性、促進(jìn)血小板聚集，其水平可判斷機(jī)體外源性凝血系統(tǒng)是否異常。TT可反映機(jī)體抗凝狀態(tài)。PF是血小板所含有的特異性物質(zhì)，當(dāng)血管損傷時(shí)血小板接觸膠原組織而發(fā)生黏附、聚積，破裂后釋放PF，其可作為一種反映機(jī)體凝血功能的標(biāo)志物。PV、HS、MS、LS是反映血液流變學(xué)的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：治療后，2組TT、PT均延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、PF降低，且觀察組TT、PT、FIB、PF變化幅度明顯大于對(duì)照組；治療后，2組PV、HS、MS、LS水平均降低，且觀察組PV、HS、MS、LS降低程度明顯大于對(duì)照組。說明巴曲酶、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合用藥可以顯著提高老年突發(fā)性耳聾患者凝血功能，降低血液黏稠度，增加血流量，改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，從而提高聽力，有效改善癥狀。

Connexin26、Connexin30參與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，在細(xì)胞間運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、傳遞代謝產(chǎn)物、參與K+循環(huán)、調(diào)控內(nèi)耳感覺上皮細(xì)胞功能、維持內(nèi)耳環(huán)境穩(wěn)定等方面起重要作用。Connexin26、Connexin30可為內(nèi)耳淋巴液產(chǎn)生聽力提供必要的K+，傳導(dǎo)內(nèi)外耳毛細(xì)胞機(jī)械刺激，為聲音的產(chǎn)生與傳導(dǎo)、聽力的產(chǎn)生提供必不可少的條件[21]。本結(jié)果顯示：治療后，2組Connexin26、Connexin30均升高，且觀察組Connexin26、Connexin30升高程度明顯大于對(duì)照組。證實(shí)巴曲酶注射液聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液能舒張老年突發(fā)性耳聾患者內(nèi)耳微循環(huán)血管，刺激內(nèi)外耳毛細(xì)胞機(jī)械傳導(dǎo)，為聲音和聽力的形成提供必要條件，較巴曲酶注射液?jiǎn)我恢委熜Ч?。本研究還顯示，2組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合治療并未增加治療期間不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上，巴曲酶注射液聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療可顯著提高老年突發(fā)性耳聾患者聽力及凝血功能，改善血液流變學(xué)狀態(tài)，刺激內(nèi)外耳毛細(xì)胞機(jī)械傳導(dǎo)，且治療安全性良好。