吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療EGFR突變非小細胞肺癌的臨床效果觀察

劉世光，田伶伶，史冬梅，王 聰，劉 聰

據(jù)統(tǒng)計，肺癌發(fā)病率及病死率占世界常見惡性腫瘤的首位[1]。在我國肺癌發(fā)病率呈升高趨勢，且以中老年男性多發(fā)[2]。目前認為吸煙是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的主要誘因。臨床通常將肺癌劃分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌2種類型，前者發(fā)病率占全部肺癌的85%以上[3-4]。相關(guān)研究指出，有20%的NSCLC患者會發(fā)生表皮生長因子受體(EGFR)突變，對患者治療預(yù)后產(chǎn)生了嚴重影響，使得患者生存率下降[5-6]。據(jù)此，臨床針對EGFR突變NSCLC以EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為靶向治療藥物，吉非替尼為第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，目前已廣泛應(yīng)用于EGFR突變NSCLC患者一線治療，但多數(shù)患者在治療1年后易產(chǎn)生耐藥性，最終因腫瘤復(fù)發(fā)而死亡[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合其他藥物治療EGFR突變NSCLC能取得顯著效果，重組人血管內(nèi)皮抑制素作為抗血管生成藥物在聯(lián)合治療中起重要作用[8-9]?；诖?，本文主要探討吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療EGFR突變NSCLC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2020年11月在本院就診的109例EGFR突變NSCLC。納入標(biāo)準：①符合NSCLC診斷標(biāo)準[10]，且經(jīng)病理學(xué)等檢查確診；②預(yù)計生存期>6個月；③TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；④無手術(shù)、放化療或其他治療史；⑤臨床資料完整；⑥患者及其家屬知曉并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：①伴血液系統(tǒng)疾病者；②伴精神疾病者；③伴小細胞肺癌或其他惡性腫瘤者；④合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征者；⑤伴嚴重心腦等臟器疾病者；⑥對本研究使用藥物過敏者。109例根據(jù)治療方法的不同分為研究組55例和對照組54例。研究組中男33例,女22例；年齡35～76(58.73±5.87)歲；病程1～4(2.26±0.89)年；TNM分期：Ⅲb期39例，Ⅳ期16例。對照組中男34例，女20例；年齡36～78(59.01±5.97)歲；病程1～5(2.55±0.97)年；TNM分期：Ⅲb期37例，Ⅳ期17例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組予吉非替尼(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20163465)0.25 g每日1次口服治療。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)30 mg每日1次靜脈滴注。2組均以21 d為1個治療周期，共治療4個周期。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：根據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準[11]評估治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶較前減少30%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶減少<30%，增大<20%；疾病進展(PD)：病灶增大20%以上或有新轉(zhuǎn)移灶?？傆行?(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清腫瘤標(biāo)志物：采集2組治療前及治療結(jié)束后空腹靜脈血3～5 ml，經(jīng)抗凝離心后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)水平。

1.3.3生活質(zhì)量：采用歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量調(diào)查表肺癌13(QLQ-LC13)[12]評估2組治療前及治療2、4個周期后生活質(zhì)量情況，評分與患者生活質(zhì)量呈正比。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，2組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均下降，且研究組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療前后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較

2.3治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療前2組QLQ-LC13評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2、4個周期后，2組QLQ-LC13評分均升高，且研究組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療前后QLQ-LC13評分比較分)

2.4不良反應(yīng)比較 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組EGFR突變非小細胞肺癌患者治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

NSCLC是肺癌中較為復(fù)雜的一種，因惡性程度高，一旦控制不當(dāng)，便會危及患者生命安危[13]。大多數(shù)NSCLC患者確診時已發(fā)展到終末階段，臨床常采用常規(guī)化療方案進行治療，以改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間，但有效率仍較低[14-15]。

EGFR是一種原癌基因表達產(chǎn)物，具有激活下游信號傳導(dǎo)通路的作用，并參與了腫瘤細胞的存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程[16]。研究表明，EGFR在45%～70%的NSCLC患者中高表達，而酪氨酸激酶抑制劑可以通過阻斷自身底物磷酸化，阻斷下游通路信號傳導(dǎo)，來抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移等，成為肺癌治療中應(yīng)用最為廣泛的靶向治療藥物[17]。但是多數(shù)NSCLC患者在通過酪氨酸激酶抑制劑治療1年后便會產(chǎn)生耐藥，影響生存質(zhì)量及生存率[18]。因此，尋找新的方法來提高EGFR突變NSCLC患者的治療效果及改善預(yù)后具有積極意義。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠作用于EGFR酪氨酸激酶直接阻斷VEGF的作用，下調(diào)VEGF水平，對EGFR突變NSCLC患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，通過阻斷多個信號傳導(dǎo)通路能產(chǎn)生較好的效果[19-21]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率及疾病控制率均高于對照組，治療后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于對照組，說明聯(lián)合用藥能夠提高療效，有效改善患者CEA、VEGF、CYFRA21-1水平。吉非替尼為治療NSCLC的一線靶向藥物，可通過阻斷VEGF、抑制VEGF分裂增殖、減少腫瘤營養(yǎng)血管形成來發(fā)揮抗腫瘤作用；重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠阻斷VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞遷移的作用，從而抑制腫瘤血管生成[22-24]。二者聯(lián)合使用后可增強治療效果，有力控制腫瘤的發(fā)展，進一步提高患者生活質(zhì)量，并且聯(lián)合用藥后并未增加不良反應(yīng)發(fā)生情況，說明安全性較好。

綜上，吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療EGFR突變NSCLC，能夠有效提高患者臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善生活質(zhì)量，且安全性較好。