生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)分析 INHBA 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義

曹 慧，劉馨蓮，張錄順

(成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 成都 610500)

結(jié)直腸癌是世界上第三大癌癥，居于因癌癥死亡的第二位。在我國(guó)，結(jié)直腸癌居腫瘤發(fā)病和死因的第二、五位，且呈現(xiàn)發(fā)病率不斷上升和發(fā)病低齡化的特點(diǎn)[1-2]。結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，約50%～60%的結(jié)直腸癌患者初診時(shí)就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致了該疾病整體預(yù)后不良[3]。研究表明，癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用在腫瘤進(jìn)展中起著重要作用。其中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs) 和血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells, VECs)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，與多種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)[4-5]。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages, TAMs)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)，也與患者的生存有關(guān)[6-7]。免疫療法作為最有前途的方法已被廣泛應(yīng)用于癌癥治療[8]。因此，探索結(jié)直腸癌免疫浸潤(rùn)的預(yù)后相關(guān)性，尋找新的免疫相關(guān)治療靶點(diǎn)，是結(jié)直腸癌早期診斷和治療的迫切需要。

抑制素βA(inhibitors beta A, INHBA)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族成員，既可以通過(guò)同型二聚形成激活素A，也可以通過(guò)異型二聚形成抑制素[9-10]。激活素A 和抑制素是兩種密切相關(guān)的糖蛋白，具有相反的生物學(xué)效應(yīng)，廣泛參與機(jī)體的生殖和發(fā)育過(guò)程[11]。據(jù)報(bào)道，INHBA 作為激活素A 和抑制素的亞單位，在多種癌癥中具有促癌或抗癌作用。如在肺癌[12]、胃癌[13]、食管癌[14]和尿路上皮癌[15]等惡性腫瘤中，高水平的INHBA 促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。相反，在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤中INHBA 表達(dá)明顯下調(diào)，并發(fā)揮腫瘤抑制作用[16]。本文前期研究發(fā)現(xiàn)INHBA在結(jié)直腸癌的腫瘤芽中高表達(dá)，而腫瘤芽是評(píng)估結(jié)直腸癌預(yù)后的指標(biāo)之一。腫瘤芽的數(shù)量越多，腫瘤越容易轉(zhuǎn)移，預(yù)后也越差[17]。本文通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘的方法全面分析結(jié)直腸癌中INHBA 基因的表達(dá)和啟動(dòng)子甲基化水平，及其表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后以及腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤(rùn)水平、CAFs 和VECs浸潤(rùn)水平的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 Oncomine 平臺(tái)分析

Oncomine 是目前世界上最大的癌基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)和整合數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，涵蓋715 個(gè)數(shù)據(jù)集和86 733 例樣本[18]。本文研究利用Oncomine 分析不同類型癌癥和對(duì)應(yīng)正常組織中INHBA 的表達(dá)水平。檢索閾值設(shè)置依據(jù)如下：P值為0.001，fold change為2.0，基因排名前10%，數(shù)據(jù)類型來(lái)自mRNA。

1.2 GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

GEPIA 是一個(gè)用于分析TCGA 和GTEx 項(xiàng)目中9 736 個(gè)腫瘤樣本和8 587 個(gè)正常樣本的RNA 測(cè)序表達(dá)數(shù)據(jù)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)[19]。本研究通過(guò)GEPIA分析不同類型癌癥和對(duì)應(yīng)正常組織中INHBA 的表達(dá)情況，以及INHBA 表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的臨床病理參數(shù)的相關(guān)性。另外，借助GEPIA 在線工具的單基因分析相關(guān)模塊分析INHBA 在結(jié)直腸癌組織和正常組織中表達(dá)水平與免疫細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)水平的相關(guān)性。

1.3 LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

LinkedOmics 是一個(gè)公開的平臺(tái)，包括來(lái)自所有32 種TCGA 癌癥類型和10 個(gè)臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)癌癥隊(duì)列的多組學(xué)數(shù)據(jù)[20]。本研究應(yīng)用LinkedOmics 的LinkFinder 模塊分析INHBA的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的相關(guān)性。

1.4 UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

UALCAN 是一個(gè)分析癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合網(wǎng)絡(luò)資源[21]。本研究運(yùn)用UALCAN 分析INHBA 基因啟動(dòng)子甲基化水平。

1.5 PrognoScan 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

PrognoScan 是一個(gè)用于基因預(yù)后價(jià)值meta 分析的數(shù)據(jù)庫(kù)[22]。本研究通過(guò)PrognoScan 評(píng)估結(jié)直腸癌中INHBA 表達(dá)與生存時(shí)間的關(guān)系。CoxP值和95%置信區(qū)間的HRs 自動(dòng)計(jì)算，閾值P設(shè)為0.05。

1.6 TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析

TIMER 是一個(gè)全面的用于系統(tǒng)分析不同類型癌癥免疫浸潤(rùn)的資源[23]。本研究通過(guò)TIMER 分析了INHBA 表達(dá)與6 種免疫細(xì)胞(B 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)、CAFs 和VECs 浸潤(rùn)水平的相關(guān)性。在這個(gè)分析中，腫瘤純度是一個(gè)主要的混雜因素，因此本文對(duì)相關(guān)分析做了純度校正，同時(shí)，通過(guò)基因相關(guān)模塊評(píng)估了INBHA 表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、CAFs 和VECs 標(biāo)記物之間的關(guān)系。結(jié)果采用log2 TPM 顯示基因表達(dá)量，Spearman 相關(guān)系數(shù)和P值自動(dòng)計(jì)算。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)Oncomine 基因表達(dá)結(jié)果進(jìn)行P值、t 檢驗(yàn)、fold change 和基因rank 顯示。采用Welch’s 檢驗(yàn)和Dunnett-Tukey-Kramer 檢驗(yàn)研究INHBA 表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性。PrognoScan 的生存結(jié)果以危險(xiǎn)比(HRs)顯示，95%置信區(qū)間和基于log-rank 檢驗(yàn)的P或CoxP值。用Spearman 相關(guān)性評(píng)價(jià)基因表達(dá)的相關(guān)性，P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)系數(shù)Cor＞0.1 認(rèn)為是相關(guān)的。

2 結(jié) 果

2.1 INHBA 在不同癌癥類型中的表達(dá)

利用Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)分析INHBA 在不同癌癥類型中的表達(dá)情況，如圖1a 所示。結(jié)果顯示，INHBA 在膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和肉瘤中表達(dá)高于正常組織，而在腎癌、白血病和黑色素瘤中表達(dá)低于正常組織。通過(guò)GEPIA 進(jìn)一步測(cè)定TCGA和GTEx 項(xiàng)目RNA-seq 數(shù)據(jù)中不同癌癥類型的INHBA 表達(dá)情況，如圖1b 所示。結(jié)果顯示，INHBA在膀胱移行細(xì)胞癌(BLCA)、乳腺浸潤(rùn)癌(BRCA)、結(jié)腸腺癌(COAD)、食管癌(ESCA)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSC)、胰腺癌(PAAD)、直腸腺癌(READ)和胃腺癌(STAD) 中相對(duì)于正常癌旁組織呈高表達(dá)。綜上，INHBA 在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)。

圖1 INHBA mRNA 在不同癌癥類型中的表達(dá)

2.2 INHBA 的表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性

在Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)中共找到17 項(xiàng)INHBA 在結(jié)直腸癌中表達(dá)增高的數(shù)據(jù)集，0 項(xiàng)表達(dá)降低的數(shù)據(jù)集，如圖1a。GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)同樣顯示INHBA在結(jié)腸癌和直腸癌中的表達(dá)水平都顯著高于正常腸黏膜組織(P＜0.05)，如圖2a。通過(guò)UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)分析INHBA 基因啟動(dòng)子的甲基化水平。結(jié)果顯示，與正常腸黏膜相比，INHBA 基因啟動(dòng)子的甲基化水平在結(jié)腸腺癌和直腸腺癌中都顯著降低，如圖2b。這提示INHBA 在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)很可能與其基因啟動(dòng)子甲基化水平降低有關(guān)。接著分別利用GEPIA 和LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù)分析INHBA 在結(jié)直腸癌不同臨床分期中的表達(dá)情況，結(jié)果都顯示INHBA 的表達(dá)與臨床分期呈顯著正相關(guān)。INHBA 在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的表達(dá)明顯高于Ⅰ期，如圖2c 和2d 所示。另外，INHBA 的表達(dá)與結(jié)直腸癌的T 和N 分期也有明顯相關(guān)性，INHBA 在T1、T2、T3、T4 期中的表達(dá)量明顯高于其在Tis 期中的表達(dá)，如圖2e 所示，INHBA 在N1 和N2 期中的表達(dá)量明顯高于其在N0 期中的表達(dá)，如圖2f所示。這些結(jié)果提示INHBA 參與促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

圖2 INHBA 表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性

2.3 INHBA 在結(jié)直腸癌中的生存預(yù)后分析

利用PrognoScan 數(shù)據(jù)庫(kù)分析了INHBA 在結(jié)直腸癌患者中的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示，在采用204 92 6_at 和210 511_s_at 探針的GSE17536 數(shù)據(jù)表中，INHBA 高表達(dá)組患者總生存期(overall survival,OS)、疾病特異性生存期(disease-specific survival,DSS)和無(wú)疾病生存期(disease-free survival, DFS)較INHBA 低表達(dá)組患者都顯著降低，如圖3a～圖3f 所示。在采用204 926_at 和210 511_s_at 探針的GSE14333 數(shù)據(jù)表中，INHBA 高表達(dá)組患者DFS 較INHBA 低表達(dá)組患者也顯著降低，如圖3g～圖3h 所示。在采用210 511_s_at 探針的GSE14333 數(shù)據(jù)表中，INHBA 高表達(dá)組患者DSS 較INHBA 低表達(dá)組患者同樣明顯降低，如圖3i 所示。這表明INHBA 高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良相關(guān)。

圖3 不同數(shù)據(jù)集中INHBA 在結(jié)直腸癌中的生存預(yù)后分析

2.4 INHBA 表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平的相關(guān)性

通過(guò)TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析得到INHBA 表達(dá)與結(jié)腸癌和直腸癌免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的相關(guān)性結(jié)果如圖4a 和圖4b 所示，可看出INHBA 表達(dá)水平與細(xì)胞純度有明顯相關(guān)性。通過(guò)純度校正后，結(jié)腸腺癌和直腸腺癌中INHBA 表達(dá)水平與CD4+T 細(xì)胞(Cor=0.469，P=2.14×10-23；Cor=0.301，P=3.25×10-4)、巨噬細(xì)胞(macrophages)(Cor=0.547，P=6.46×10-33；Cor=0.493，P=7.23×10-10)、中性粒細(xì)胞(neutrophils)(Cor=0.581，P=1.43×10-37；Cor=0.406 ，P=8.02×10-7)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)(Cor=0.576，P=7.42×10-37；Cor=0.458，P=1.43×10-8) 的浸潤(rùn)水平都呈顯著正相關(guān)。這表明INHBA 在增加結(jié)直腸癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)方面發(fā)揮了重要作用。

圖4 INHBA 表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平的相關(guān)性

同時(shí)，利用TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析得出INHBA表達(dá)水平與結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺癌中單核/巨噬細(xì)胞(單核細(xì)胞、TAMs、M2 巨噬細(xì)胞) 的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)顯著相關(guān)，而與M1 巨噬細(xì)胞的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)微弱相關(guān)，如表1 所示。通過(guò)GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，正常組織中INHBA 表達(dá)與單核細(xì)胞、TAMs、M1 和M2 巨噬細(xì)胞的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)之間的相關(guān)性很低，而結(jié)直腸癌中INHBA 表達(dá)與單核細(xì)胞、TAMs 和M2 巨噬細(xì)胞免疫標(biāo)記物表達(dá)顯著相關(guān)如表2。綜上，INHBA 在結(jié)直腸癌中參與調(diào)控巨噬細(xì)胞的招募和M1/M2 極化。

表1 TIMER 中INHBA 與單核/巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的相關(guān)性分析

表2 GEPIA 中INHBA 與單核/巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的相關(guān)性分析

續(xù)表

2.5 INHBA 表達(dá)與腫瘤微環(huán)境中CAFs 和VECs浸潤(rùn)水平的相關(guān)性

通過(guò)TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析得到結(jié)腸腺癌和直腸腺癌中INHBA 表達(dá)水平與CAFs(EPIC 計(jì)算法：Cor=0.907，P=1.1×10-104；Cor=0.898 ，P=1.97×10-33。MCP-Counter 計(jì)算法：Cor=0.892，P=1.84×10-96；Cor=0.833 ，P=1.48×10-24) 和VECs(EPIC計(jì)算法：Cor=0.629，P=9.38×10-32；Cor=0.547，P=2.07×10-8。MCP-Counter 計(jì)算法：Cor=0.731，P=2.44×10-47；Cor=0.712，P=2.69×10-15) 的浸潤(rùn)水平都呈顯著正相關(guān)，如圖5 所示。同樣，利用TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)INHBA 表達(dá)水平與CAFs 和VECs的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)都高度相關(guān)，如表3 所示。這些結(jié)果都表明INHBA 在增加結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中CAFs 和VECs 的浸潤(rùn)方面也發(fā)揮了重要作用。

圖5 INHBA 表達(dá)與腫瘤微環(huán)境中CAFs 和VECs 浸潤(rùn)水平的相關(guān)性

表3 TIMER 中INHBA 與CAFs、VECs 標(biāo)記物的相關(guān)性分析

續(xù)表

3 討 論

近年來(lái)，盡管結(jié)直腸癌的早期診斷(腸鏡檢查)和治療方面取得了一定的進(jìn)步，但術(shù)后的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是結(jié)直腸癌患者的主要死因[24]。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征之一，腫瘤一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，病人的生存率就會(huì)急劇下降[25]。因此，積極尋找診斷和治療結(jié)直腸癌的潛在靶點(diǎn)，對(duì)于早期干預(yù)結(jié)直腸癌和改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。

TGF-β 信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中是一把雙刃劍，早期通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)從而抑制腫瘤發(fā)生，在腫瘤發(fā)展的后期可以誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等機(jī)制促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[26]。INHBA 作為TGF-β 超家族的成員，在不同類型癌癥中也具有促癌或抑癌的雙重作用。

本文應(yīng)用生物信息學(xué)全面分析了INHBA 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義。Oncomine 和GEPIA在線分析數(shù)據(jù)表明，INHBA 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)明顯上調(diào)。GEPIA 和LinkedOmics 數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)INHBA 的表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床分期、T 和N 分期具有顯著的正相關(guān)性，這就提示INHBA 參與促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在機(jī)制方面，通過(guò)UALCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中INHBA 基因啟動(dòng)子甲基化程度明顯降低，由于啟動(dòng)子甲基化水平與基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這就解釋了結(jié)直腸癌中該基因表達(dá)上調(diào)的原因。進(jìn)一步利用PrognoScan 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，INHBA 高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者OS、DSS 和DMFS 都明顯較差。這些結(jié)果表明INHBA 是結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物。

腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[27]。本文通過(guò)TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)INHBA表達(dá)水平與CD4+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)水平都有顯著的正相關(guān)性，表明INHBA 有可能參與結(jié)直腸癌細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)過(guò)程。其中，腫瘤微環(huán)境中存在最多的炎性細(xì)胞是巨噬細(xì)胞(腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞)。不同微環(huán)境中TAMs 可以極化為經(jīng)典活化型(M1 型)和替代活化型(M2 型)兩種不同的亞群，其中M1 型可促進(jìn)腫瘤免疫、抑制腫瘤發(fā)生；M2 型可以引發(fā)免疫逃逸，刺激血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[28]。TIMER 和GEPIA 在線分析發(fā)現(xiàn)INHBA 表達(dá)與單核細(xì)胞、TAMs 和M2 型巨噬細(xì)胞的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)呈顯著正相關(guān)，而與M1 型巨噬細(xì)胞的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)相關(guān)性很低，如表3 所示，這表明INHBA可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2 極化，進(jìn)而影響TAMs 功能并參與結(jié)直腸癌的進(jìn)展。研究表明，M2 型TAMs 不但參與多種惡性腫瘤生物行為，并且與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[29]。因此，本研究可為結(jié)直腸癌免疫治療提供新思路和新靶點(diǎn)。除此之外，腫瘤微環(huán)境中還存在大量的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs) 和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)。CAFs 廣泛參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程[30]。腫瘤細(xì)胞與CAFs 和VECs 存在相互作用，共同調(diào)控腫瘤新生血管形成，且導(dǎo)致不利的臨床預(yù)后[31]。本文通過(guò)TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中INHBA 表達(dá)水平與CAFs 和VECs的浸潤(rùn)水平呈顯著正相關(guān)。同時(shí)，INHBA 表達(dá)與CAFs 和VECs 的常見(jiàn)標(biāo)志物表達(dá)呈顯著正相關(guān)。其中α-SMA(ACTA2)、FAP、Tenascin-C(TNC)、Periostin(POSTN) 、PDGFRA、PDGFRB、THY1、Podoplanin(PDPN)、Integrinβ1(ITGB1)和Caveolin-1(CAV1) 被認(rèn)為是活化的CAFs 標(biāo)記[32]。CD105、CD62E、CD106 等是活化VECS 的標(biāo)記[33]。近年來(lái)，許多研究表明上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其中，TGF-β 信號(hào)通路是EMT 中最為關(guān)鍵的信號(hào)通路[34]。作為TGF-β 超家族的成員，INHBA 表達(dá)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的中心調(diào)控因子的表達(dá)也呈顯著正相關(guān)(數(shù)據(jù)未顯示)。這提示INHBA 也可通過(guò)參與EMT 過(guò)程促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。

4 結(jié) 束 語(yǔ)

綜上所述，本研究通過(guò)生物信息學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)INHBA 在結(jié)直腸癌中呈高表達(dá)，其高表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。INHBA 可能通過(guò)參與腫瘤微環(huán)境的免疫浸潤(rùn)、CAFs 和VECs 浸潤(rùn)過(guò)程，從而影響結(jié)直腸癌的進(jìn)展。這些研究結(jié)果為結(jié)直腸癌的診治提供了潛在的預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。后續(xù)將通過(guò)基礎(chǔ)和臨床方面的實(shí)驗(yàn)更深入闡明INHBA在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的作用和機(jī)制。