消化道早癌內鏡黏膜下剝離術的質量控制

鄧 超，盧俊宇，吳素華，胥 峰，何 松

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科（重慶 400010）

中國腫瘤流行病學調查結果顯示，消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的一半以上，又以胃癌、結直腸癌和食管癌最為常見[1-4]。消化道早期癌的預后遠遠高于進展期癌，因此，消化道癌的早期診斷及早期治療顯得尤為重要[5]。隨著近年技術及理念的進步，越來越多的消化道早期腫瘤在內鏡篩查過程中得以被發(fā)現(xiàn)，進一步對病變進行精細的評估，從而綜合考慮患者的情況來決定該病變的治療方式。不管是選擇內鏡下微創(chuàng)切除還是通過傳統(tǒng)外科手術切除病變，均需要充分地處理病變標本，以利于后續(xù)的組織病理學詳細地評估病變的大小、分化程度、浸潤深度、水平垂直切緣、脈管浸潤等情況，為患者制定后續(xù)治療或隨訪的方案[6]。整個過程涉及多個學科的參與，必須做好每一個環(huán)節(jié)才能使患者最大獲益。所以，我們需要對患者術前術中及術后各個關鍵點進行質量控制[7]。

1 術前診斷及適應證的把握

食管鱗狀細胞癌的內鏡下切除適應證是根據(jù)術前對腫瘤浸潤深度、病變范圍、淋巴結及遠處臟器轉移的情況來綜合判斷確定的。根據(jù)日本胃腸內鏡學會于2020 年制定的最新食管癌ESD/EMR 指南[8]，術前診斷病變浸潤深度為黏膜上皮層（cT1a-EP）或黏膜固有層（cT1a-LPM），病變范圍為非環(huán)周或環(huán)周的長度≤5 cm，且胸部增強CT 排除淋巴結及遠處臟器轉移時，推薦內鏡下切除。若病變環(huán)周的長度＞5 cm，內鏡下切除術后食管狹窄的風險明顯增加，則推薦外科手術或放化療[9]。對于術前考慮病變已經(jīng)浸潤至黏膜肌層（cT1a-MM）或黏膜下淺層（cT1b-SM1）的非環(huán)周食管鱗狀細胞癌，在充分告知患者及家屬可能存在需要補充治療后，內鏡下切除可以作為一線治療。然后根據(jù)術后精細的病理評估決定是否需要追加放化療或手術治療。從該指南推薦的適應證可以看出，病變的浸潤深度和范圍是決定食管鱗狀細胞癌能否實施內鏡下切除的兩個關鍵要素。隨著內鏡技術水平的進步，尤其是圖像增強內鏡（image enhancement endoscopy，IEE）結合放大內鏡的應用，相對白光內鏡，臨床工作中應用相關的IPCL分類來判斷病變的上述兩個關鍵要素的準確性有所提高[10-11]。雖然碘染色可通過是否存在席紋征判斷食管鱗狀細胞癌的浸潤深度，但是碘染色刺激正常鱗狀上皮導致的修復性改變會掩蓋病變的真實大小，從而影響內鏡下切除時病變范圍的判斷，存在切緣陽性的風險。所以推薦盡量把食管鱗狀細胞癌的第一次碘染色放到術中確定邊界。即術前通過ME-IEE 確定病變的浸潤深度及范圍即可，術中ME-IEE 標記病變之后再序貫碘染色進一步明確病變范圍。

自2014年日本胃腸內鏡學會聯(lián)合日本胃癌學會發(fā)布了第一版指導早期胃癌內鏡下切除的指南后[12]，基于近些年新的高質量臨床研究的積累，2020 年做出了第二版的修訂，相應的內鏡下切除適應證范圍也得到了擴大[13]。EMR/ESD 的絕對適應證是：病變大小≤2 cm 的無潰瘍或潰瘍瘢痕（UL0）的分化型黏膜內癌（cT1a）。ESD 的絕對適應證含以下三類情況：①病變大?。? cm 的無潰瘍或潰瘍瘢痕（UL0）的分化型黏膜內癌（cT1a）；②病變大小≤3 cm 的有潰瘍或潰瘍瘢痕（UL1）的分化型黏膜內癌（cT1a）；③病變大小≤2 cm的無潰瘍或潰瘍瘢痕（UL0）的未分化型黏膜內癌（cT1a）。不滿足上述條件的病變都屬于相對適應證，其含義為理論上首先推薦外科手術治療，但綜合考慮情況后仍優(yōu)先選擇內鏡下切除治療。符合絕對適應證的病變預計淋巴結轉移風險＜1%，所以內鏡下切除術的長期預后是能和外科手術切除達到一致效果的[14]。從絕對適應證規(guī)定的內容可以看出，我們在術前需要盡可能準確地明確四個關鍵要素：病變大小、浸潤深度、分化類型及是否合并潰瘍或潰瘍疤痕。這就需要術者掌握一定程度的經(jīng)驗，從白光內鏡下的形態(tài)、色調及空氣量的動態(tài)變化，靛胭脂染色的表面紋理，ME-IEE微結構及微血管的異型性做出上述要素的綜合判斷[15]。結合腹部增強CT排除淋巴結及臟器轉移的可能性后，從而選擇內鏡下切除術的治療方案。

同樣的，2014 年日本胃腸內鏡學會聯(lián)合多個學會制訂了結直腸ESD/EMR 指南[16]。5 年過后再次根據(jù)最近的新知識和證據(jù)出版了第二版指南[17]。最新指南規(guī)定了結直腸腫瘤的ESD適應證如下：用EMR圈套不能整塊切除的病變（例如側向發(fā)育型腫瘤-非顆粒型，尤其假凹陷型LST-NG-PD；考慮pit pattern 有Vi 型的病變；粘膜下層淺層浸潤的癌；大的凹陷型腫瘤；懷疑癌的隆起型大病灶）；黏膜腫瘤伴黏膜下纖維化（由于既往活檢或腸蠕動導致的脫垂所致）；慢性炎癥基礎上的散發(fā)性腫瘤（例如潰瘍性結腸炎）；內鏡切除后的局部殘留或復發(fā)的早期腫瘤。所以我們在術前需要借助白光內鏡結合靛胭脂染色觀察病變顏色、表面形狀是否均一、有無凹陷、周圍皺襞是否聚集等，放大NBI/BLI觀察表面微結構及微血管做出JNET 分類的判斷[18-19]，對于JNET 分類中的type 2B 可進行0.05%結晶紫染色放大觀察pit pattern 分型診斷[20]。通過多種方法綜合判斷篩選出符合上述ESD適應證的病變進行內鏡下治療。

2 術中切除要點

雖然ESD治療消化道早期腫瘤這項微創(chuàng)技術開展20 余年來得到了大規(guī)模的普及，但是想要完成高質量的ESD來獲得足夠的組織學標本進行后續(xù)的精細病理評估，也是需要熟練掌握相關手術技巧和策略的。首先，進行ESD需配置必要的設備，包括附送水的治療內鏡、透明帽、高頻電刀工作站、注射針、黏膜切開刀、二氧化碳泵、熱止血鉗和鈦夾等[21]。從確定病變范圍后的標記、黏膜下注射、黏膜切開、黏膜下剝離層次的精準把握及創(chuàng)面的處理，ESD整個過程都需步步為營[22]。雖然不同部位ESD 有著不同的技巧和策略，但總的原則是一致的。黏膜下層淺層注射后的平臺狀隆起有利于下一步連續(xù)的黏膜切開。在良好隆起的基礎上，充分下壓黏膜切開刀的同時輕微地上挑可以保證剛好切透黏膜肌層，從而避免切破黏膜下層血管所引起的出血，見圖1。盡量避免黏膜切開時的出血是非常重要的，否則將無法順利進展至后續(xù)的黏膜下剝離。根據(jù)消化道管壁血管分布的特點，在黏膜下剝離時的剝離層次位于黏膜下層的下1/3層，這樣不僅可以避開豐富的血管分支層直接處理從固有肌層發(fā)出的穿支血管主干，還可以保證切除的標本黏膜下層較厚，包括黏膜下層的整個血管網(wǎng)，利于后續(xù)規(guī)范的病理評估。假如黏膜下剝離過程中反復止血，勢必在電凝止血時血管網(wǎng)會遭到破壞，即使存在脈管陽性的情況也可能在術后的病理評估時不能被識別，造成治愈性切除的假象[23]。對于完整剝離病變后的創(chuàng)面處理是預防遲發(fā)性出血及穿孔的關鍵。食管和結腸（回盲部及直腸除外）發(fā)生遲發(fā)性出血的概率相對低，并且剝離過程中穿支血管主干已充分預處理，所以術后創(chuàng)面盡量減少電凝處理，否則反而增加遲發(fā)性穿孔及食管狹窄的風險。胃內創(chuàng)面因為有胃酸及膽汁的腐蝕，創(chuàng)面需要充分處理，尤其需要沿著切緣仔細檢查并充分電凝防止遲發(fā)性出血。把握以上總的原則后，還需要對不同部位ESD的策略進行掌握。

圖1 ESD術中黏膜切開圖Figure 1 Mucosal incision during ESD

食管管腔狹窄容易受積液積血影響，遮擋操作視野，而且食管壁較薄，一旦固有肌層損傷導致穿孔，會有造成縱隔感染等嚴重并發(fā)癥的可能[24-25]。上述特點讓食管ESD 在技術上具有一定的挑戰(zhàn)性。為了進行高質量的食管ESD，“低位C 形充分切開”及“帶線鈦夾牽引”技術可以克服上述難點[26-27]。由于ESD 操作通常以左側臥位進行，食管左側壁即低位優(yōu)先充分切開可以使病變遠離積液區(qū)，從而保證良好的操作視野。黏膜下剝離時，帶線鈦夾牽引組織以暴露黏膜下空間在高質量食管ESD 中起著關鍵作用。將帶線鈦夾固定在病變的口側端邊緣，保持牙線一定的張力，就可以獲得清晰的黏膜下層剝離層次，見圖2。YOSHIDA等[28]的一項隨機對照試驗表明，不增加并發(fā)癥的同時，帶線鈦夾牽引輔助下ESD組的操作時間顯著短于常規(guī)ESD組（44.5 min vs 60.5 min，P ＜0.001）。所以最新日本食管ESD/EMR指南也推薦帶線鈦夾牽引應用于食管ESD操作[8]。

圖2 ESD術中帶線鈦夾牽引圖Figure 2 Dental floss clip traction during ESD

胃ESD 是與術中出血的“斗爭”，特別是對于位于胃中部和上部1/3的病變[23]。如果在反轉內鏡時從遠側端到近側端進行環(huán)周黏膜切開，那么確定出血源以及進行后續(xù)止血是具有挑戰(zhàn)性的。為了避免這種具有挑戰(zhàn)性的情況，開發(fā)了從近側端黏膜切開及剝離的策略，即先從近側端逐步黏膜切開，然后進行黏膜下剝離，以快速打開局面[29]。

結直腸ESD不同于食管和胃ESD的地方就是不需要一開始就進行環(huán)周黏膜切開，而是先局部黏膜切開，然后立即進行黏膜下剝離形成黏膜瓣，才能快速打開進入黏膜下層的局面。如果可以反轉內鏡，建議在反轉內鏡下開始ESD，因為這樣結腸鏡更加穩(wěn)定并允許從水平方向接近黏膜下層。不論是常規(guī)部位還是困難部位的病變，結直腸ESD過程中采用帶線鈦夾或線圈等牽引的方法均可以降低手術難度[30-32]。之前大多數(shù)報道是在黏膜切開形成黏膜瓣之后再輔助牽引獲得良好的黏膜下剝離視野。近期，TAKASHIRO 等[33]報道在黏膜下注射后立即進行帶線鈦夾牽引也可以明顯地縮短手術時間。剝離過程中可以使用口袋法或隧道法進行黏膜下剝離[34-36]。一般來說，建議剝離至黏膜下層的下1/3 層，不要暴露固有肌層。留下較薄的黏膜下層是非常有必要的，可以避免術中穿孔或遲發(fā)性穿孔[37]。

3 術后可治愈性評估及隨訪監(jiān)測

通過術中掌握的要點完成高質量ESD獲得的標本是進行術后可治愈性評估及隨訪監(jiān)測的唯一參考依據(jù)。為了防止標本發(fā)生自溶，應盡快地展平釘固后放入福爾馬林溶液固定。腎上腺素具有松弛平滑肌的作用，所以把腎上腺素滴在標本黏膜下可以使得標本快速松弛，這樣更容易固定展平[38]。固定24～48 h 后，把帶有清晰標記的直尺放在固定標本旁邊進行照片拍攝（圖3A）。一般情況下，切片的第一刀以最接近腫瘤水平切緣連線的垂直方向進行第一次淺切割，再與第一次切割平行方向以2～3 mm 間隔進行淺切[39]，使所有切條之間不完全分離，然后再留存標本圖片，最后深切使所有切片完全分離（圖3B）。

圖3 固定后的標本照片F(xiàn)igure 3 Specimen after fixation

對于食管ESD 標本，病理報告需要明確病變的浸潤深度、脈管/淋巴管侵犯情況及浸潤方式等，若食管鱗狀細胞癌在上皮層或固有層（pT1a-EP/LPM）且靜脈及淋巴管沒有浸潤（ly-/v-），術后每年隨訪胃鏡檢查。若食管鱗狀細胞癌侵犯到黏膜肌層（pT1a-MM）且靜脈及淋巴管沒有浸潤（ly-/v-），目前的證據(jù)無法明確做出推薦是否需要補充治療，所以目前臨床是根據(jù)患者本身情況及意愿決定是否追加放化療。對于黏膜內的食管鱗狀細胞癌如有靜脈或淋巴管浸潤（ly+或者v+），或者是食管鱗狀細胞癌已經(jīng)侵犯到黏膜下層，推薦追加手術或放化療[8]。

對于胃ESD 標本，組織病理學報告中應詳細描述以下內容：腫瘤部位、大體類型、病灶大小、組織學類型、浸潤深度、病灶內有無潰瘍或潰瘍瘢痕、水平切緣、垂直切緣、有無淋巴管及靜脈浸潤[13]。最新指南推薦采用eCura系統(tǒng)對胃ESD術后病理進行治愈性評估[40]。內鏡下治愈性切除A（eCura A）視為根治性切除，在遠期療效方面與外科手術切除相似，術后每年進行1～2次內鏡隨訪。當病變?yōu)檎麎K切除時，以下三類情況可視為eCura A：①無論病灶大小，分化型為主，黏膜內癌（pT1a），無潰瘍或潰瘍瘢痕（UL0），水平切緣陰性（HM0），垂直切緣陰性（VM0），淋巴管浸潤陰性（ly0），靜脈浸潤陰性（v0）；②大小≤2cm，未分化型為主，pT1a，UL0，HM0，VM0，ly0，v0；③大小≤3 cm，分化型為主，pT1a，UL1，HM0，VM0，ly0，v0。內鏡下治愈性切除B（eCura B）是指雖然缺乏充分的長期隨訪結果，但是可以達到預期的內鏡下治愈性切除，術后需要進行每年1～2次胃鏡隨訪以及腹部CT以發(fā)現(xiàn)有無轉移情況。當病變?yōu)檎麎K切除時，以下情況可視為eCura B：大小≤3 cm，分化型為主，pT1b1（SM1），HM0，VM0，ly0，v0。當病變不符合上述eCura A和eCura B時，就被認為是eCura C。其中eCura C-1 是指病變?yōu)榉只桶┣曳蟚Cura A 或eCuraB 的其它標準，但未達到整塊切除或水平切緣陽性。對于eCura C-1 可以追加手術切除，但在與患者充分溝通知情后可選擇再次ESD或者密切隨訪。eCura C-2理論上都是需要推薦追加外科手術治療的，但臨床實踐中最終需要根據(jù)患者自身實際情況及意愿決定。eCura 系統(tǒng)對非治愈性切除的eCura C-2進行了淋巴結轉移風險評估，其中l(wèi)y+賦值為3 分，大?。? cm為1分，VM+為1分，v+為1分，SM ≥500 um為1 分[40]。如總分為0～1 分，淋巴結轉移風險為2.5%，屬于低風險；總分為2～4分，淋巴結轉移風險為6.7%，屬于中風險；總分為5～ 7 分，淋巴結轉移風險為22.7%，屬于高風險。所以對于不愿意追加手術且淋巴結轉移屬于低中風險的eCura C-2 患者是可以考慮密切隨訪的，而對于淋巴結轉移高風險的eCura C-2患者還是要強烈推薦追加外科手術治療。

結腸ESD 病理學報告需要明確腫瘤的組織學類型、浸潤深度、淋巴管浸潤、靜脈浸潤和腫瘤的水平及垂直切緣，對于pT1（SM）癌，還需要描述浸潤深度（pT1a 指＜1 000 um 或pT1b 指≥1 000 um）、腫瘤出芽、間質組織數(shù)量及浸潤方式[17，41]。內鏡下沒有完全切除、腫瘤垂直切緣陽性的病灶，強烈推薦追加手術治療。內鏡完全切除后，當組織病理學滿足以下條件時可判斷為治愈性切除：垂直切緣陰性；乳頭狀腺癌或管狀腺癌；SM浸潤深度＜1 000 um；無靜脈及淋巴管侵犯；腫瘤出芽1 級（低級別）。滿足上述條件可以進行術后隨訪，隨訪的目的是早期發(fā)現(xiàn)局部殘留或復發(fā)、轉移及異質病變。

4 小結

消化道早癌的治療方式以內鏡下切除為主，又因ESD 的興起開辟了消化道早癌內鏡下微創(chuàng)治療新時代，其療效絲毫不遜于外科手術。相比之下，內鏡下治療還具有保留正常消化道解剖結構、創(chuàng)傷小、恢復快、花費少、改善患者生活質量等優(yōu)點，已成為消化道早癌首選治療方式[42]。但是，ESD需要術前精細診斷來嚴格把握適應證，術中掌握不同部位的手術要點完成高質量ESD 獲得合格的標本，術后通過標本的規(guī)范處理獲得治愈性評價中的關鍵組織病理學要素，最終判定患者是滿足治愈性切除而選擇隨訪，還是非治愈性切除需要追加手術或放化療。因此術前術中術后均規(guī)范地進行診治，才能使消化道早癌患者最大獲益，進而降低我國目前消化道腫瘤所帶來的巨大經(jīng)濟壓力及社會負擔。

（利益沖突：無）