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    氟喹諾酮C-3芳芐叉基不飽和酮的合成及抗腫瘤活性研究

    2022-03-29 14:05:30趙夢濤曹智威馮亞莉胡國強
    生物化工 2022年1期

    趙夢濤,曹智威,馮亞莉,胡國強,2*

    (1.鄭州工業(yè)應用技術學院,河南省水環(huán)境與健康工程技術研究中心,河南鄭州 451150;2.河南大學 臨床醫(yī)學院,河南開封 475001)

    新藥研發(fā)是一項高投入、高風險、高耗時的復雜智力創(chuàng)新過程,而基于理性藥物設計原理,利用現(xiàn)有藥物的優(yōu)勢骨架或藥效團構建結構新穎的化合物庫,并通過活性篩選發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物是新藥研發(fā)最經濟有效的策略[1]。α,β-不飽和酮結構單元不僅可作為重要的活性有機合成子參與構建結構多樣的功能有機化合物,同時作為天然查爾酮和黃酮類的特征藥效團骨架,因其可與大分子配體發(fā)生絡合及邁克爾加成反應而產生廣泛的藥理活性,已成為多種臨床藥物(如小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼[2]和利尿藥依他尼酸[3]及眾多候選藥物)的優(yōu)勢藥效團骨架。另外,拓撲異構酶不僅是氟喹諾酮藥物的抗菌作用靶標,同時也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點[4]。基于此,對前期α,β-不飽和酮修飾的雜環(huán)等排體進行結構簡化,僅用其中的芳芐叉基作為C-3羧基等排體,與氟喹諾酮C-4羰基構建新的α,β-不飽和酮結構,進而設計合成了C-3芳芐叉基氟喹諾酮不飽和酮類目標化合物(3a~3i),進一步擴展了氟喹諾酮類的結構修飾途徑。

    1 材料與方法

    1.1 儀器與試劑

    WK-1B數字熔點儀,上海申光儀器有限公司;AM-400型核磁共振儀,瑞士Bruker公司;Esquire LC型質譜儀,德國Bruker公司;PE2400-Ⅱ元素分析儀,美國PE公司;RAD-680型酶標儀,美國Bio-Rad公司。

    培氟沙星(1),河南康泰醫(yī)藥有限公司;人肝癌細胞株SMMC-7721、人胰腺癌細胞株Capan-1和人白血病細胞株HL60,中科院上海細胞生物研究所。

    1.2 合成路線

    目標化合物3a~3i的合成見圖1。培氟沙星(1)用硼氫化鉀在甲醇中經2,3-雙鍵的還原后脫C-3羧基生成2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(2),接著與苯甲醛或取代苯甲醛發(fā)生羥醛縮合反應生成相應的C-3芳芐叉基氟喹諾酮不飽和酮化合物(3a~3i)。圖1中,化合物3a~3i結構式中的Ar分別為H(a)、4-CH3-C6H4(b)、3-CH3-C6H4(c)、4-CH3O-C6H4(d)、2-CH3O-C6H4(e)、3,4-(OCH2O)-C6H3(f)、3,4-(OCH3)2-C6H3(g)、3,4,5-(OCH3)3-C6H2(h) 以及 4-F-C6H4(i)。

    1.3 化合物2的合成

    培氟沙星1(20.0 g,60.0 mmol)懸浮于無水甲醇 500 mL 中,常溫攪拌下慢慢加入硼氫化鉀粉末(8.1 g,150.0 mmol),待物料溶解后水浴加熱至回流,攪拌反應2 h。減壓蒸除溶劑,加入飽和食鹽水500 mL,充分振蕩至黏稠物完全分散,轉入燒杯中放置固化。過濾,水洗至中性,干燥。粗品懸浮于蒸餾水200 mL中,慢慢滴加濃鹽酸至粗品溶解,加入活性炭2.0 g,攪拌脫色1 h。濾液用濃氨水堿化至pH≈9.0,放置析出固體。過濾,自然干燥。用正己烷重結晶,干燥,得11.5 g淡黃色針狀結晶物2。

    1.4 化學合物3a~3i的合成

    中間體2(1.0 g,3.4 mmol)和新蒸的苯甲醛或新的取代苯甲醛 5.0 mmol溶于無水乙醇 25 mL和氫氧化鈉(0.54 g,13.6 mmol)的醇鈉溶液中,常溫磁力攪拌至原料2溶解。減壓蒸除溶劑,剩余物加入飽和食鹽水 50 mL,用濃鹽酸調pH值≈2.0,用乙酸乙酯3×30 mL 提取過量的醛。水相用濃氨水堿化至pH值≈10.0,放置析出固體。過濾,用水洗至中性,干燥。粗品用乙酸乙酯-無水乙醇混合溶劑重結晶,得淡黃色針狀結晶目標化合物3a~3i。

    1.5 抗腫瘤活性實驗

    合成的9個新目標化合物(3a~3i)、對照蒽醌類抗腫瘤藥阿霉素(Doxorubicin)及母體培氟沙星 1 用DMSO配成1.0×10-2mol/L濃度的儲備液,用RPMI 1640培養(yǎng)液稀釋至所需濃度(1.0×10-7mol/L、1.0×10-6mol/L、5.0×10-6mol/L、1.0×10-5mol/L 和5.0×10-5mol/L)即為供試液。取對數生長期的人肝癌細胞 SMMC-7721、人胰腺癌細胞 Panc-1、人白血病細胞 HL60,分別以每孔6 000個細胞接種于96孔板,培養(yǎng)隔夜后,分別加入上述供試液。

    采用MTT方法檢測細胞活性,用酶標儀在570 nm波長處測OD值。細胞生長抑制率計算如式(1)所示。以藥物濃度的負對數值對細胞生長抑制率作劑量-效應方程,以此計算出供試化合物對實驗細胞的半數抑制濃度(IC50)。所有實驗在相同的條件下重復3次。

    2 結果與分析

    2.1 化合物的結構表征

    化合物2:收率65%,熔點132~134 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.25(1H,d,J=14.0 Hz,5-H),6.15(1H,d,J=7.50 Hz,8-H),3.50~3.40(4H,m,CH3CH2和3-H),3.06(4H,t,J=7.2 Hz,2′-H),2.80(4H,t,J=7.2 Hz,3′-H),2.62~2.50(2H,m,2-H),2.23(3H,s,N-CH3),1.06(3H,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值292[M+H]+(計算值291.37[M])。元素分析,C16H22FN3O,實測值(計算值),%:C 66.18(65.96);H 7.44(7.61);N 14.67(14.42)。

    1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯甲叉基-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3a):收率 78.6%,熔 點 156~ 158 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.02(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.36~7.00(6H,m,Ph-H和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.74(2H,s,2-H),3.26~3.05(8H,m,2′-H)和3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值380[M+H]+(計算值379.48[M])。元素分析,C23H26FN3O,實測值(計算值),%:C 73.04(72.80);H 6.83(6.91);N 11.30(11.07)。

    1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3b)收率81.4%,熔點148~150 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.95(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.26~ 6.82(5H,m,Ph-H 和8-H),4.26(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.66(2H,s,2-H),3.17~2.83(8H,m,2′-H和3′-H),2.30,2.24(6H,2s,N-CH3和 Ph-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 394[M+H]+(計算值393.51[M])。元素分析,C24H28FN3O,實測值(計算 值),%:C 73.54(73.26);H 7.02(7.17);N 10.84(10.68)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3c)收率75.2%,熔點143~145 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.97(1H,s,3-=CH),7.76(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.28~ 6.87(5H,m,Ph-H 和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.68(2H,s,2-H),3.16~2.87(8H,m,2′-H和3′-H),2.32,2.26(6H,2s,N-CH3和 Ph-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 394[M+H]+(計算值393.51[M])。元素分析,C24H28FN3O,實測值(計算 值),%:C 73.52(73.26);H 7.40(7.17);N 11.06(10.68)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3d)收率76.2%,熔點163~165 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.98(1H,s,3-=CH),7.77(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.26~6.88(5H,m,Ph-H和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.77,3.68(5H,2s,OCH3和 2-H),3.17~ 2.86(8H,m,2′ -H和 3′ -H),2.32(3H,s,N-CH3),1.35(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值:410[M+H]+(計算值409.51[M])。元素分析,C24H28FN3O2,實測值(計算值),%:C 70.63(70.39);H 6.76(6.89);N 10.50(10.26)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3e)收率65.0%,熔點136~138 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.97(1H,s,3-=CH),7.75(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.27~ 6.86(5H,m,Ph-H 和8-H),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.75,3.65(5H,2s,OCH3和2-H),3.16~2.87(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.34(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 410[M+H]+(計算值409.51[M])。元素分析,C24H28FN3O2,實測值(計算值),%:C 70.60(70.39);H 6.72(6.89);N 10.53(10.26)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4-二氧亞甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3f)收率85.7%,熔點162~164 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.04(1H,s,3-=CH),7.78(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.02~6.73(4H,m,Ph-H和8-H),5.94(2H,s,OCH2O),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.63(2H,s,2-H),3.20~3.00(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 424[M+H]+(計算值423.49[M])。元素分析,C24H26FN3O3,實測值(計算值),%:C 68.32(68.07);H 5.96(6.19);N 10.15(9.92)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3g)收率74.5%,熔點152~154 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.02(1H,s,3-=CH),7.72(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.13~6.86(4H,m,Ph-H和8-H),4.26(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.76,3.70,3.64(8H,3s,2′OCH3和 2-H),3.13 ~ 2.87(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.34(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 440[M+H]+(計算值439.53[M])。元素分析,C25H30FN3O3,實測值(計算值),%:C 68.57(68.32);H 6.68(6.88);N 9.82(9.56)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3h)收率74.8%,熔點147~149 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.00(1H,s,3-=CH),7.78(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.02(1H,d,J=7.0 Hz,8-H),6.64(2H,s,Ph-H),4.30(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.71,3.68,3.60(11H,3s,3′OCH3和2-H),3.30~3.16(8H,m,2′-H和3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值 470[M+H]+(計算值469.56[M])。元素分析,C26H32FN3O4,實測值(計算值),%:C 66.74(66.51);H 6.72(6.87);N 9.18(8.95)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3i)收率 83.0%,熔 點 158~ 160 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.06(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.36~7.00(5H,m,Ph-H和8-H),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.70(2H,s,2-H),3.24 ~ 3.05(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.33(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實測值398[M+H]+(計算值397.47[M])。元素分析,C23H25F2N3O,實測值(計算值),%:C 69.71(69.50);H 6.16(6.34);N 10.73(10.57)。

    2.2 抗腫瘤活性測定

    培氟沙星(1)的2,3-雙鍵受3-位羧基和4-位羰基吸電子基的影響易被硼氫化鉀釋放出的氫負離子(H-)加成生成相應的2,3-二氫-喹啉-4-酮-3-羧酸,接著發(fā)生脫羧反應到中間體2,3-二氫-喹啉-4-酮(2),它與芳香醛在堿性催化下發(fā)生Claisen-Schmidt縮合反應形成C-3芳叉基而構建目標化合物氟喹諾酮C-3芳芐叉基不飽和酮(3a~3i)。

    體外抗細胞增殖活性結果表明(表1),9個目標化合物對3種試驗腫瘤細胞株的IC50均低于40.0 μmol/L,強于對照母體培氟沙星(100 μmol/L)的活性。與此同時,初步的構效關系表明,參與構建不飽和酮的芳芐叉基,其苯環(huán)的取代基用鹵素,尤其是氟原子取代可提高其抗腫瘤活性,而較大的其他取代基取代可導致活性降低,因此,選擇適當的苯環(huán)取代基仍值得關注。

    表1 化合物3a~3i對SMMC-7721、Capan-1和HL60細胞的抗增殖活性 IC50(n=3)

    3 結論

    基于前期的研究基礎和本文的工作結果表明,用芳芐叉基替代C-3羧基構建的氟喹諾酮衍生物可提高氟喹諾酮的抗腫瘤活性,表明C-3羧基用雜環(huán)或α,β-不飽和酮修飾雜環(huán)替代并非必要,而用芳芐叉基替代C-3羧基可產生類似的抗腫瘤效果,提示α,β-不飽和酮結構片段可能是一個潛在的優(yōu)勢藥效團,這將大大擴展氟喹諾酮的結構修飾途徑,為進一步抗腫瘤氟喹諾化合物分子的構建提供新思路。

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