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    氟喹諾酮C-3芳芐叉基不飽和酮的合成及抗腫瘤活性研究

    2022-03-29 14:05:30趙夢(mèng)濤曹智威馮亞莉胡國(guó)強(qiáng)
    生物化工 2022年1期

    趙夢(mèng)濤,曹智威,馮亞莉,胡國(guó)強(qiáng),2*

    (1.鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院,河南省水環(huán)境與健康工程技術(shù)研究中心,河南鄭州 451150;2.河南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院,河南開(kāi)封 475001)

    新藥研發(fā)是一項(xiàng)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高耗時(shí)的復(fù)雜智力創(chuàng)新過(guò)程,而基于理性藥物設(shè)計(jì)原理,利用現(xiàn)有藥物的優(yōu)勢(shì)骨架或藥效團(tuán)構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的化合物庫(kù),并通過(guò)活性篩選發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物是新藥研發(fā)最經(jīng)濟(jì)有效的策略[1]。α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)單元不僅可作為重要的活性有機(jī)合成子參與構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的功能有機(jī)化合物,同時(shí)作為天然查爾酮和黃酮類(lèi)的特征藥效團(tuán)骨架,因其可與大分子配體發(fā)生絡(luò)合及邁克爾加成反應(yīng)而產(chǎn)生廣泛的藥理活性,已成為多種臨床藥物(如小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼[2]和利尿藥依他尼酸[3]及眾多候選藥物)的優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架。另外,拓?fù)洚悩?gòu)酶不僅是氟喹諾酮藥物的抗菌作用靶標(biāo),同時(shí)也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn)[4]?;诖?,對(duì)前期α,β-不飽和酮修飾的雜環(huán)等排體進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化,僅用其中的芳芐叉基作為C-3羧基等排體,與氟喹諾酮C-4羰基構(gòu)建新的α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu),進(jìn)而設(shè)計(jì)合成了C-3芳芐叉基氟喹諾酮不飽和酮類(lèi)目標(biāo)化合物(3a~3i),進(jìn)一步擴(kuò)展了氟喹諾酮類(lèi)的結(jié)構(gòu)修飾途徑。

    1 材料與方法

    1.1 儀器與試劑

    WK-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀,上海申光儀器有限公司;AM-400型核磁共振儀,瑞士Bruker公司;Esquire LC型質(zhì)譜儀,德國(guó)Bruker公司;PE2400-Ⅱ元素分析儀,美國(guó)PE公司;RAD-680型酶標(biāo)儀,美國(guó)Bio-Rad公司。

    培氟沙星(1),河南康泰醫(yī)藥有限公司;人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、人胰腺癌細(xì)胞株Capan-1和人白血病細(xì)胞株HL60,中科院上海細(xì)胞生物研究所。

    1.2 合成路線

    目標(biāo)化合物3a~3i的合成見(jiàn)圖1。培氟沙星(1)用硼氫化鉀在甲醇中經(jīng)2,3-雙鍵的還原后脫C-3羧基生成2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(2),接著與苯甲醛或取代苯甲醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的C-3芳芐叉基氟喹諾酮不飽和酮化合物(3a~3i)。圖1中,化合物3a~3i結(jié)構(gòu)式中的Ar分別為H(a)、4-CH3-C6H4(b)、3-CH3-C6H4(c)、4-CH3O-C6H4(d)、2-CH3O-C6H4(e)、3,4-(OCH2O)-C6H3(f)、3,4-(OCH3)2-C6H3(g)、3,4,5-(OCH3)3-C6H2(h) 以及 4-F-C6H4(i)。

    1.3 化合物2的合成

    培氟沙星1(20.0 g,60.0 mmol)懸浮于無(wú)水甲醇 500 mL 中,常溫?cái)嚢柘侣尤肱饸浠浄勰?.1 g,150.0 mmol),待物料溶解后水浴加熱至回流,攪拌反應(yīng)2 h。減壓蒸除溶劑,加入飽和食鹽水500 mL,充分振蕩至黏稠物完全分散,轉(zhuǎn)入燒杯中放置固化。過(guò)濾,水洗至中性,干燥。粗品懸浮于蒸餾水200 mL中,慢慢滴加濃鹽酸至粗品溶解,加入活性炭2.0 g,攪拌脫色1 h。濾液用濃氨水堿化至pH≈9.0,放置析出固體。過(guò)濾,自然干燥。用正己烷重結(jié)晶,干燥,得11.5 g淡黃色針狀結(jié)晶物2。

    1.4 化學(xué)合物3a~3i的合成

    中間體2(1.0 g,3.4 mmol)和新蒸的苯甲醛或新的取代苯甲醛 5.0 mmol溶于無(wú)水乙醇 25 mL和氫氧化鈉(0.54 g,13.6 mmol)的醇鈉溶液中,常溫磁力攪拌至原料2溶解。減壓蒸除溶劑,剩余物加入飽和食鹽水 50 mL,用濃鹽酸調(diào)pH值≈2.0,用乙酸乙酯3×30 mL 提取過(guò)量的醛。水相用濃氨水堿化至pH值≈10.0,放置析出固體。過(guò)濾,用水洗至中性,干燥。粗品用乙酸乙酯-無(wú)水乙醇混合溶劑重結(jié)晶,得淡黃色針狀結(jié)晶目標(biāo)化合物3a~3i。

    1.5 抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)

    合成的9個(gè)新目標(biāo)化合物(3a~3i)、對(duì)照蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥阿霉素(Doxorubicin)及母體培氟沙星 1 用DMSO配成1.0×10-2mol/L濃度的儲(chǔ)備液,用RPMI 1640培養(yǎng)液稀釋至所需濃度(1.0×10-7mol/L、1.0×10-6mol/L、5.0×10-6mol/L、1.0×10-5mol/L 和5.0×10-5mol/L)即為供試液。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人肝癌細(xì)胞 SMMC-7721、人胰腺癌細(xì)胞 Panc-1、人白血病細(xì)胞 HL60,分別以每孔6 000個(gè)細(xì)胞接種于96孔板,培養(yǎng)隔夜后,分別加入上述供試液。

    采用MTT方法檢測(cè)細(xì)胞活性,用酶標(biāo)儀在570 nm波長(zhǎng)處測(cè)OD值。細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率計(jì)算如式(1)所示。以藥物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率作劑量-效應(yīng)方程,以此計(jì)算出供試化合物對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)。所有實(shí)驗(yàn)在相同的條件下重復(fù)3次。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 化合物的結(jié)構(gòu)表征

    化合物2:收率65%,熔點(diǎn)132~134 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.25(1H,d,J=14.0 Hz,5-H),6.15(1H,d,J=7.50 Hz,8-H),3.50~3.40(4H,m,CH3CH2和3-H),3.06(4H,t,J=7.2 Hz,2′-H),2.80(4H,t,J=7.2 Hz,3′-H),2.62~2.50(2H,m,2-H),2.23(3H,s,N-CH3),1.06(3H,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值292[M+H]+(計(jì)算值291.37[M])。元素分析,C16H22FN3O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 66.18(65.96);H 7.44(7.61);N 14.67(14.42)。

    1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯甲叉基-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3a):收率 78.6%,熔 點(diǎn) 156~ 158 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.02(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.36~7.00(6H,m,Ph-H和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.74(2H,s,2-H),3.26~3.05(8H,m,2′-H)和3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值380[M+H]+(計(jì)算值379.48[M])。元素分析,C23H26FN3O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 73.04(72.80);H 6.83(6.91);N 11.30(11.07)。

    1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3b)收率81.4%,熔點(diǎn)148~150 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.95(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.26~ 6.82(5H,m,Ph-H 和8-H),4.26(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.66(2H,s,2-H),3.17~2.83(8H,m,2′-H和3′-H),2.30,2.24(6H,2s,N-CH3和 Ph-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 394[M+H]+(計(jì)算值393.51[M])。元素分析,C24H28FN3O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算 值),%:C 73.54(73.26);H 7.02(7.17);N 10.84(10.68)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3c)收率75.2%,熔點(diǎn)143~145 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.97(1H,s,3-=CH),7.76(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.28~ 6.87(5H,m,Ph-H 和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.68(2H,s,2-H),3.16~2.87(8H,m,2′-H和3′-H),2.32,2.26(6H,2s,N-CH3和 Ph-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 394[M+H]+(計(jì)算值393.51[M])。元素分析,C24H28FN3O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算 值),%:C 73.52(73.26);H 7.40(7.17);N 11.06(10.68)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3d)收率76.2%,熔點(diǎn)163~165 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.98(1H,s,3-=CH),7.77(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.26~6.88(5H,m,Ph-H和8-H),4.28(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.77,3.68(5H,2s,OCH3和 2-H),3.17~ 2.86(8H,m,2′ -H和 3′ -H),2.32(3H,s,N-CH3),1.35(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值:410[M+H]+(計(jì)算值409.51[M])。元素分析,C24H28FN3O2,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 70.63(70.39);H 6.76(6.89);N 10.50(10.26)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3e)收率65.0%,熔點(diǎn)136~138 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):7.97(1H,s,3-=CH),7.75(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.27~ 6.86(5H,m,Ph-H 和8-H),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.75,3.65(5H,2s,OCH3和2-H),3.16~2.87(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.34(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 410[M+H]+(計(jì)算值409.51[M])。元素分析,C24H28FN3O2,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 70.60(70.39);H 6.72(6.89);N 10.53(10.26)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4-二氧亞甲基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3f)收率85.7%,熔點(diǎn)162~164 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.04(1H,s,3-=CH),7.78(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.02~6.73(4H,m,Ph-H和8-H),5.94(2H,s,OCH2O),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.63(2H,s,2-H),3.20~3.00(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 424[M+H]+(計(jì)算值423.49[M])。元素分析,C24H26FN3O3,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 68.32(68.07);H 5.96(6.19);N 10.15(9.92)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3g)收率74.5%,熔點(diǎn)152~154 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.02(1H,s,3-=CH),7.72(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.13~6.86(4H,m,Ph-H和8-H),4.26(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.76,3.70,3.64(8H,3s,2′OCH3和 2-H),3.13 ~ 2.87(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.34(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 440[M+H]+(計(jì)算值439.53[M])。元素分析,C25H30FN3O3,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 68.57(68.32);H 6.68(6.88);N 9.82(9.56)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3h)收率74.8%,熔點(diǎn)147~149 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.00(1H,s,3-=CH),7.78(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.02(1H,d,J=7.0 Hz,8-H),6.64(2H,s,Ph-H),4.30(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.71,3.68,3.60(11H,3s,3′OCH3和2-H),3.30~3.16(8H,m,2′-H和3′-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.33(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值 470[M+H]+(計(jì)算值469.56[M])。元素分析,C26H32FN3O4,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 66.74(66.51);H 6.72(6.87);N 9.18(8.95)。

    乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯甲叉基)-2,3-二氫-喹啉-4(1H)-酮(3i)收率 83.0%,熔 點(diǎn) 158~ 160 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz):8.06(1H,s,3-=CH),7.74(1H,d,J=13.6 Hz,5-H),7.36~7.00(5H,m,Ph-H和8-H),4.27(2H,q,J=7.2 Hz,CH3CH2),3.70(2H,s,2-H),3.24 ~ 3.05(8H,m,2′-H 和 3′-H),2.33(3H,s,N-CH3),1.32(3H,t,J=7.0 Hz,CH3CH2)。MS,m/z:實(shí)測(cè)值398[M+H]+(計(jì)算值397.47[M])。元素分析,C23H25F2N3O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值),%:C 69.71(69.50);H 6.16(6.34);N 10.73(10.57)。

    2.2 抗腫瘤活性測(cè)定

    培氟沙星(1)的2,3-雙鍵受3-位羧基和4-位羰基吸電子基的影響易被硼氫化鉀釋放出的氫負(fù)離子(H-)加成生成相應(yīng)的2,3-二氫-喹啉-4-酮-3-羧酸,接著發(fā)生脫羧反應(yīng)到中間體2,3-二氫-喹啉-4-酮(2),它與芳香醛在堿性催化下發(fā)生Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)形成C-3芳叉基而構(gòu)建目標(biāo)化合物氟喹諾酮C-3芳芐叉基不飽和酮(3a~3i)。

    體外抗細(xì)胞增殖活性結(jié)果表明(表1),9個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)3種試驗(yàn)?zāi)[瘤細(xì)胞株的IC50均低于40.0 μmol/L,強(qiáng)于對(duì)照母體培氟沙星(100 μmol/L)的活性。與此同時(shí),初步的構(gòu)效關(guān)系表明,參與構(gòu)建不飽和酮的芳芐叉基,其苯環(huán)的取代基用鹵素,尤其是氟原子取代可提高其抗腫瘤活性,而較大的其他取代基取代可導(dǎo)致活性降低,因此,選擇適當(dāng)?shù)谋江h(huán)取代基仍值得關(guān)注。

    表1 化合物3a~3i對(duì)SMMC-7721、Capan-1和HL60細(xì)胞的抗增殖活性 IC50(n=3)

    3 結(jié)論

    基于前期的研究基礎(chǔ)和本文的工作結(jié)果表明,用芳芐叉基替代C-3羧基構(gòu)建的氟喹諾酮衍生物可提高氟喹諾酮的抗腫瘤活性,表明C-3羧基用雜環(huán)或α,β-不飽和酮修飾雜環(huán)替代并非必要,而用芳芐叉基替代C-3羧基可產(chǎn)生類(lèi)似的抗腫瘤效果,提示α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)片段可能是一個(gè)潛在的優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán),這將大大擴(kuò)展氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾途徑,為進(jìn)一步抗腫瘤氟喹諾化合物分子的構(gòu)建提供新思路。

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