以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)的KCNA1基因突變所致嬰幼兒1型發(fā)作性共濟失調1例并文獻復習▲

于 程 阮毅燕 馮軍壇 陳瑜毅 黃雪林 韋鳳萍 宋玲利

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒童神經(jīng)內科，廣西兒科疾病臨床醫(yī)學研究中心，南寧市 530000，電子郵箱：996979495@qq.com)

KCNA1基因編碼電壓門控鉀通道Kv1.1α亞基，其突變可引起多種疾病，使簡單的基因型-表型關系復雜化。KCNA1基因突變主要與一種罕見的神經(jīng)運動障礙有關，即1型發(fā)作性共濟失調(episodic ataxia type 1,EA1)。EA1的誘發(fā)因素主要包括發(fā)熱、高溫環(huán)境、焦慮、劇烈運動、情緒激動等。EA1的臨床典型表現(xiàn)為短暫性共濟失調，持續(xù)約數(shù)秒至數(shù)分鐘，極少數(shù)可持續(xù)數(shù)小時，也有以持續(xù)性的肌肉抽搐、強直或痙攣等神經(jīng)肌強直為主的臨床表型；但EA1患者發(fā)生癲癇較少見，主要表現(xiàn)為強直-陣攣性發(fā)作或局部發(fā)作。由同一基因KCNA1突變所致的EA1出現(xiàn)表型多樣化的原因尚不清楚。經(jīng)文獻檢索，筆者收集到14例由國外學者報告的以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)的KCNA1基因突變所致EA1病例，而國內暫無相關病例報告。現(xiàn)報告我院收治的1例以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)的KCNA1基因突變所致的EA1患者及其家系資料，同時復習相關文獻，為臨床醫(yī)生對此類病例的診斷和治療提供參考和借鑒。

1 病例資料

1.1 先證者病史及常規(guī)輔助檢查結果 女童，2歲4個月，因“反復抽搐11個月余”于2020年5月7日進入我院小兒神經(jīng)內科進行診療?；純河谌朐呵?1個月余(2019年5月，1歲4個月)無明顯誘因下出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)形式多樣，包括孤立或成串局灶性發(fā)作、局灶性強直-陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作全面泛化等。曾至我院就診，腦電圖提示后頭部尖波、棘波、棘慢波、慢波、慢波復合棘波發(fā)放，睡眠狀態(tài)更顯著。結合臨床表現(xiàn)、相關查體及輔助檢查，診斷為癲癇(全面強直發(fā)作)，給予左乙拉西坦(20 mg/kg)抗癲癇治療。治療后患兒抽搐情況較前緩解，僅有2次可疑抽搐發(fā)作，患兒于1歲10個月時復查腦電圖，結果提示雙側枕區(qū)偶見不典型棘慢波，將左乙拉西坦用量調整為30 mg/kg(1.8 mL/次，2次/d)，后無發(fā)作?；純?歲11個月復診時由于體重增加，建議按照30 mg/kg的劑量將左乙拉西坦增加至2.1 mL/次，2次/d，但家長未遵醫(yī)囑，入院前1周(2020年5月1日)患兒再次出現(xiàn)多次疑似發(fā)作，為進一步診治收入我科?；純杭韧小盁嵝泽@厥”病史?；純簽榈?胎第1產(chǎn)，足月產(chǎn)出生，生長發(fā)育與同齡兒相符，入院前能與人正常交流，能走、能跑。入院時體格檢查：生命體征平穩(wěn)，意識清楚，能與人進行簡單語言交流，發(fā)音不清，獨坐不穩(wěn)，心、肺、腹查體無明顯異常。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、電解質、甲功五項、腦脊液常規(guī)+生化、血氨、血乳酸、血串聯(lián)質譜、尿氣相色譜分析均無異常。腦電圖檢查提示異常幼兒腦電地形圖，即以前頭部為主呈彌漫性尖波、慢波發(fā)放，以后頭部為主呈廣泛性快波發(fā)放(α頻段為主，正向成分突出)；可檢測到醒睡期多次多部位起始局灶性強直陣攣發(fā)作，以及睡眠期多次孤立或成串局灶性發(fā)作。頭顱MRI平掃+腦功能成像檢查未見明顯異常(圖1)。聽視覺誘發(fā)電位無異常。Gesell發(fā)育量表提示大運動重度發(fā)育遲緩，語言輕度發(fā)育遲緩。

圖1 先證者頭顱MRI結果

1.2 先證者母親病史 女性，30歲，6歲時診斷為癲癇，表現(xiàn)為雙眼凝視、牙關緊閉、四肢強直抖動，伴面色發(fā)紺，伴有發(fā)熱，頻繁時1天發(fā)作10余次，服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦抗癲癇治療。停止服用丙戊酸鈉半年后妊娠，現(xiàn)繼續(xù)口服左乙拉西坦抗癲癇治療，仍偶有發(fā)作。無發(fā)作性共濟失調、認知障礙等臨床表現(xiàn)，無運動發(fā)育遲緩和智力障礙。

1.3 基因突變分析結果 經(jīng)患兒家屬簽字同意采集家系外周血進行全外顯子基因測序，并經(jīng)Sanger 測序驗證。全外顯子基因測序結果提示：患兒KCNA1第877個堿基G突變?yōu)門，編碼的氨基酸由纈氨酸變?yōu)楸奖彼?，為雜合錯義突變，目前尚未見有研究報告該突變位點；患兒母親及外公同樣攜帶有該雜合變異，而患兒父親及外婆未攜帶。見圖2。

圖2 先證者家系基因測序結果

1.4 本次治療經(jīng)過 患兒抽搐發(fā)作頻繁，住院期間出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，間隔數(shù)分鐘至半小時不等。結合相關檢測結果，診斷：(1)癲癇(局灶性強直-陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作，遺傳性)；(2)癲癇持續(xù)狀態(tài)；(3)運動發(fā)育障礙。入院后給予咪達唑侖[6.3 μg/(kg·min),5月11～13日]持續(xù)鎮(zhèn)靜及左乙拉西坦30 mg/kg(2.1 mL/次，2次/d)抗癲癇治療?；純簾o抽搐發(fā)作后出院，出院時患兒出現(xiàn)發(fā)育倒退，吞咽功能正常，但發(fā)音欠清晰，不能獨坐，不能行走。出院2個月后隨訪，患兒無抽搐發(fā)作，行康復治療后可獨坐，可行走，說話恢復至入院前水平，但出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、肢體協(xié)調障礙等發(fā)作性共濟失調表現(xiàn)。

2 文獻檢索與復習

以“KCNA1”“基因”“癲癇”為檢索詞，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間為建庫至2020年6月，未檢索到KCNA1基因突變所致癲癇的文獻。以“KCNA1”“gene”“epilepsy”為檢索詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫進行檢索，共檢索出6篇英文文獻[1-6]報告了14例與本病例有相同基因突變且臨床表現(xiàn)為癲癇的EA1病例，加上本家系共16例，其中男性9例、女性7例，以癲癇起病的年齡為18 d至9歲，均為KCNA1基因突變。除本家系外，分別有4個家系(共10例患者)以及4例散發(fā)患者。16例患者中，在明確癲癇發(fā)作后數(shù)月或數(shù)年，7例(43.75%)患者伴發(fā)發(fā)作性共濟失調，4例(25.0%)患者伴發(fā)神經(jīng)性肌強直(表現(xiàn)為肌肉抽搐、肌肉強直或肌肉痙攣)；8例(50.0%)患者出現(xiàn)發(fā)育落后(表現(xiàn)為運動發(fā)育落后、語言障礙、認知發(fā)育延遲、智力障礙等)；5例(31.25%)患者出現(xiàn)發(fā)熱、偏頭痛、睡眠不足或情緒緊張時誘發(fā)癲癇發(fā)作。7例(43.75%)患者腦電圖有癲癇樣放電表現(xiàn)，以顳部為主；6例(37.5%)患者的頭顱影像學無異常，其余患者頭顱MRI檢查提示有硬膜下積液或蛛網(wǎng)膜下積液；5例(31.25%)患者出現(xiàn)卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、乙酰唑胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦等抗癲癇藥單藥或聯(lián)合用藥均難以控制的癲癇發(fā)作。所有文獻均未對患者的預后進行具體描述。

3 討 論

EA1為常染色體顯性遺傳疾病，特征是短暫的共濟失調和發(fā)作間期的肌強直[7]，可伴有運動發(fā)育遲緩、認知功能障礙、語言表達能力下降等表現(xiàn)，也可出現(xiàn)呼吸暫停、發(fā)紺、陣發(fā)性呼吸困難等表現(xiàn)。此外，還有部分EA1患者可出現(xiàn)癲癇，表現(xiàn)為強直-陣攣性發(fā)作，也可表現(xiàn)為局部的癲癇發(fā)作。Browne等[8]于1994年首次證實KCNA1是僅有的導致EA1的致病基因， 其位于染色體12p13上，編碼電壓門控鉀離子通道Kv1.1α亞基。KCNA1是40個人類Kv α-亞基基因之一，分布于12個不同的基因亞家族(Kv1～12)[9]。Kv通道，例如Kv1.1，可控制動作電位的形狀、復極化和放電特性，在調節(jié)神經(jīng)元興奮性中起重要作用[10]。與Kv1家族的其他成員(包括Kv1.2～Kv1.8)相比，Kv1.1具有更低的激活閾值和更快的起效速率，因此特別適用于平衡Na+內流引起的過度去極化，并防止過度的神經(jīng)元興奮[11]。Kv1.1在小腦和海馬中的含量最低，這意味著在這些腦區(qū)域中異四聚體拷貝數(shù)很低[11]，而且Kv1.1獨特的生物物理學特征無法完全被其他Kv1亞基所補償，因此小腦和海馬特別容易受到Kv1.1缺失所致的傷害[11]。Kv1.1在動作電位的傳導、重復放電特性和神經(jīng)遞質釋放中起重要作用[10,12-13]，而缺乏功能性Kv1.1亞基的神經(jīng)元在亞細胞水平(例如軸突)和多細胞網(wǎng)絡水平(例如海馬CA3區(qū))均表現(xiàn)出膜超興奮性，在臨床上可表現(xiàn)為癲癇[14-15]。

目前，PubMed數(shù)據(jù)庫和遺傳學數(shù)據(jù)庫(dbSNP和ClinVar)描述了47個致病或可能致病的KCNA1變異位點[16]。我們在本病例中鑒定出1個新的突變位點，為KCNA1基因從頭雜合變異(NM_000217.2)(c.877G>T)(p.Val293Phe)，纈氨酸被293位苯丙氨酸取代，此變異發(fā)生在電壓門控鉀離子通道Kv1.1的高度保守孔區(qū)域。EA1患者的KCNA1基因突變位點幾乎位于鉀離子通道蛋白的整個區(qū)域(包括S1-S8)，而以癲癇為臨床表現(xiàn)的EA1患者KCNA1基因突變位點大多位于鉀離子通道蛋白的特定區(qū)域(如S1、S2、S4、S5區(qū)域)[16]。存在特征性表現(xiàn)的EA1癲癇患者容易被臨床識別，但以癲癇為首發(fā)癥狀的EA1不易被發(fā)現(xiàn)。在文獻檢索到的14例國外病例中，共有10例患者早期表現(xiàn)均為癲癇，但在數(shù)月或數(shù)年后才逐漸出現(xiàn)EA1的特征表現(xiàn)，即發(fā)作性共濟失調或肌強直，本例患兒也是在癲癇發(fā)作控制后才出現(xiàn)共濟失調、發(fā)育倒退等表現(xiàn)，常規(guī)實驗室檢查和頭顱MRI檢查均未見異常；文獻檢索到的病例及本家系病例的癲癇發(fā)病年齡在18 d至9歲之間，部分病例于嬰幼兒期即起病。因此，當出現(xiàn)嬰幼兒期癲癇起病，表現(xiàn)為全身強直-陣攣發(fā)作或局灶發(fā)作，后出現(xiàn)短暫性共濟失調、肌強直、運動發(fā)育落后、認知功能障礙、語言表達能力下降等癥狀，且頭顱影像學及各項實驗室檢查無明顯異常時，需考慮EA1的可能，建議及時行全外顯子基因測序協(xié)助診斷；其次，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)以癲癇為首發(fā)癥狀的KCNA1基因突變所致EA1患者，在積極抗癲癇治療的同時應進行密切隨訪，及時發(fā)現(xiàn)是否存在EA1其他表型，以便對此進行針對性治療。此外，在本研究的家系中，同樣攜帶KCNA1基因雜合變異的先證者母親與外公，前者有癲癇發(fā)作，但后者無任何臨床表現(xiàn)，且均無發(fā)作性共濟失調或肌強直等其他EA1臨床表現(xiàn)。攜帶有同一基因突變位點的一家系卻表現(xiàn)出多種不同的臨床表現(xiàn)，其確切機制尚不明確，遺傳修飾或環(huán)境因素可能是影響患者臨床表現(xiàn)的原因之一。

目前，對于KCNA1基因突變導致的癲癇的最佳干預措施尚不明確，現(xiàn)有的抗癲癇藥均有一定療效。在檢索到的病例中，大部分患者經(jīng)抗癲癇藥物治療有效，有5例(31.25%)患者出現(xiàn)抗癲癇藥單藥或聯(lián)合用藥后難以控制的癲癇發(fā)作。有研究顯示，在一些難治性癲癇患者中，高脂肪、低碳水化合物、低蛋白質的生酮飲食是唯一能夠降低癲癇發(fā)作頻率的治療方法，盡管這種飲食方式的長期療效和風險尚未得到充分評估[17-18]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)，KCNA1基因P405L變異位點攜帶者在服用乙酰唑胺、拉莫三嗪和丙戊酸進行聯(lián)合抗癲癇治療后癲癇發(fā)作有所改善，而攜帶P405S變異位點的患者則有嚴重的耐藥性；在一對出現(xiàn)不同嚴重程度癲癇的雙胞胎中發(fā)現(xiàn)了KCNA1基因P403S變異位點，其中一名男孩在服用拉莫三嗪后抽搐發(fā)作得到控制，而另一名男孩卻出現(xiàn)了耐藥性癲癇發(fā)作[6]。由此可見，KCNA1基因不同位點變異所致的癲癇發(fā)作的用藥效果存在差異，而同一位點變異所致的癲癇發(fā)作，在給予相同藥物治療后療效仍不一致，說明有可能存在潛在的新生突變位點導致治療效果產(chǎn)生差異。本研究同家系中先證者及其母親的治療效果也存在差異，母親在確診癲癇(6歲齡)后服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦抗癲癇后，臨床癥狀減輕，仍偶有發(fā)作，但無發(fā)作性共濟失調或肌強直等其他EA1臨床表現(xiàn)；而本例患兒在應用了左乙拉西坦治療后癲癇發(fā)作得到明顯控制，但在出院后卻出現(xiàn)了共濟失調的表現(xiàn)。

總之，本文報告的KCNA1基因c.877G>T突變尚未見報告，補充了該基因突變位點數(shù)據(jù)庫。對于KCNA1基因同一位點突變的一家系并不總是表現(xiàn)出同樣的臨床表型，癲癇也可能是其首發(fā)表現(xiàn)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的唯一表現(xiàn)，需要進一步的研究來評估KCNA1基因在癲癇中的作用。現(xiàn)有的抗癲癇藥對KCNA1基因突變導致的癲癇均有一定療效，但不同位點變異所致的癲癇發(fā)作的用藥效果存在差異。鉀通道功能障礙的程度和性質可能與觀察到的臨床表現(xiàn)和治療效果的差異性有關，因此今后需深入研究以進一步確定這種相關性是否在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)通道病之間廣泛存在。