基于機器學(xué)習(xí)法構(gòu)建異位妊娠發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型▲

馮 強 余永燕 葉紀(jì)平

(海南省儋州市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，儋州市 571700，電子郵箱：345613088@qq.com)

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，占所有孕婦疾病的1%～2%，近年來該病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢；異位妊娠致死率較高，其所導(dǎo)致的死亡病例占產(chǎn)婦死亡病例的10%以上，該病是引起孕婦早期死亡的主要原因[1]。異位妊娠不僅威脅婦女的生命健康，同時還對其造成精神創(chuàng)傷[2]。然而，異位妊娠在早期不易被發(fā)現(xiàn)，而隨著孕囊的逐漸增大，孕婦會突然出現(xiàn)劇烈腹痛，如未能及時治療可危及生命。因此異位妊娠的早期診斷尤為重要[3]。目前已有關(guān)于異位妊娠發(fā)病危險因素的研究[4]。有研究表明吸煙史和感染史是導(dǎo)致異位妊娠的兩個重要因素[5]，而年齡、流產(chǎn)史、不孕病史也對異位妊娠的發(fā)病有影響[6]。近來還有學(xué)者指出，異位妊娠與既往手術(shù)史、盆腔炎病史和體外受精有關(guān)[7]?？紤]到異位妊娠的發(fā)生與多種因素相關(guān)，有必要建立可早期預(yù)測異位妊娠發(fā)生的工具。然而，國內(nèi)外有關(guān)異位妊娠發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型鮮有研究報告。

機器學(xué)習(xí)可以通過定義數(shù)據(jù)屬性，借助臨床數(shù)據(jù)和算法來預(yù)測各種結(jié)果[8]。機器學(xué)習(xí)通過構(gòu)建不同的算法并進行評估比較，可以提高臨床上對疾病的預(yù)測效能[9]。而列線圖作為一種備受關(guān)注的預(yù)測模型，能夠通過邏輯回歸算法，獲得每個預(yù)測因子的相對風(fēng)險評分，從而計算該預(yù)測因子的貢獻度并進行評分，通過各種臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)檢測數(shù)據(jù)預(yù)測各種臨床事件(死亡或發(fā)病)發(fā)生的可能性。由于列線圖能夠通過計算來量化相關(guān)因素，提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，因此，通過列線圖構(gòu)建預(yù)測模型，這有利于提高臨床診斷和治療的準(zhǔn)確性[10]。

本研究通過機器學(xué)習(xí)建立異位妊娠發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型，評估不同模型的預(yù)測效能，并繪制列線圖，探討患者發(fā)生異位妊娠的影響因素，以為臨床篩選和早期診斷異位妊娠的高危患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月至2018年6月期間在我院經(jīng)臨床檢查和妊娠結(jié)局觀察確診為異位妊娠的308例患者作為異位妊娠組；另選取經(jīng)超聲確認為宮內(nèi)妊娠，或者在刮宮術(shù)后的刮出物中發(fā)現(xiàn)絨毛組織、病理檢查檢出滋養(yǎng)細胞的605例孕婦作為宮內(nèi)妊娠組?；仡櫺苑治鰞山M的臨床資料。異位妊娠組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診異位妊娠，停經(jīng)時間≤60 d；(2)一般情況好，生命體征平穩(wěn)，輕微腹痛；(3)血常規(guī)基本正常，血清人絨毛膜促性腺激素(放射免疫法)檢測結(jié)果為(240～3 000)mIU/mL(正常值為0～1 mIU/mL)。宮內(nèi)妊娠組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲診斷為宮內(nèi)妊娠，或刮宮術(shù)后的刮出物中發(fā)現(xiàn)絨毛組織且病理檢查檢出滋養(yǎng)細胞。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)本次妊娠后曾采用雌激素、孕激素等藥物治療；(2)有多胎妊娠史；(3)惡性疾病和腫瘤患者；(4)懷疑為異位妊娠時行藥物治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集：收集研究對象的臨床資料及既往病史資料，包括年齡、既往異位妊娠史，既往腹腔或盆腔疾病手術(shù)史、外陰炎病史、子宮內(nèi)膜異位癥史、宮頸柱狀上皮異位史、陰道非炎性疾患史、月經(jīng)推遲情況、月經(jīng)不調(diào)史、子宮和陰道異常出血史、排卵性腹痛史、痛經(jīng)史、抑郁癥和焦慮癥等精神疾病史。使用R軟件中的createDataPartition函數(shù)，根據(jù)913例研究對象的異位妊娠情況進行等比例劃分，其中70%的數(shù)據(jù)(共639例，其中異位妊娠組216例，宮內(nèi)妊娠組423例)設(shè)置為訓(xùn)練集用于構(gòu)建模型，其余30%的數(shù)據(jù)集(共274例，其中異位妊娠組92例，宮內(nèi)妊娠組182例)作為測試數(shù)據(jù)用于模型的評估和比較。

1.2.2 機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測模型：使用R軟件Caret包中的train函數(shù)，通過邏輯回歸(Logistic回歸)、線性判別分析、多元自適應(yīng)回歸、K近鄰算法和支持向量機算法構(gòu)建5個機器學(xué)習(xí)預(yù)測模型。均以1.2.1中描述的13個因素作為自變量。

1.2.2.1 邏輯回歸：邏輯回歸是常用的算法，常被當(dāng)作對照算法用于與其他機器學(xué)習(xí)算法的比較。邏輯回歸通過尋找自變量與因變量的關(guān)系來構(gòu)建預(yù)測模型，本研究納入所有臨床上認為可能影響異位妊娠發(fā)生的因素用于構(gòu)建邏輯回歸模型，以評估異位妊娠發(fā)生的可能性。

1.2.2.2 線性判別分析：線性判別分析是機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中最常用的算法。線性判別分析時，首先學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的分布，隨后創(chuàng)建決策邊界并構(gòu)建最佳加權(quán)線性函數(shù)。該函數(shù)用于判別當(dāng)閾值最小時模型下預(yù)期錯誤分類，從而識別異位妊娠的高危人群。

1.2.2.3 多元自適應(yīng)回歸：多元自適應(yīng)回歸主要處理高維度(待回歸項較多時)回歸問題。與線性回歸、線性判別相比，該模型學(xué)習(xí)精度高且具有較好的泛化能力，能取得較好的預(yù)測效果。由于本研究涉及多個自變量，采用多元自適應(yīng)回歸能夠減少高維度數(shù)據(jù)對分類結(jié)果的影響。

1.2.2.4 K近鄰算法：K近鄰算法是通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)，結(jié)合K個臨近數(shù)據(jù)共同預(yù)測新數(shù)據(jù)的方法，其使用實例進行分類，通過尋找最相近的點(最近鄰)來確定正確的數(shù)據(jù)分類。本研究通過構(gòu)建基于最相近的點的模型，可協(xié)助提高異位妊娠早期預(yù)測的準(zhǔn)確性。

1.2.2.5 支持向量機算法：支持向量機是稀疏內(nèi)核機器算法，是一種僅依賴數(shù)據(jù)子集(支持向量)來預(yù)測未知類標(biāo)簽的模型，其主要使用適合的超平面分離輸入數(shù)據(jù)。本研究選擇線性支持向量機對數(shù)據(jù)進行劃分，以期通過超平面提高異位妊娠的診斷準(zhǔn)確性。

1.2.3 預(yù)測模型的驗證與效能評估：使用測試組的數(shù)據(jù)驗證各個機器學(xué)習(xí)模型，繪制所有模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線以判斷模型的預(yù)測效能，評估指標(biāo)包括曲線下面積(area under the curve，AUC)、準(zhǔn)確率、召回率和F1得分。其中，AUC值在0.9～1.0之間為優(yōu)秀，在0.7～<0.9之間為良好，在0.6～<0.7之間為一般，在0.5～<0.6之間為差。ROC曲線的繪制與AUC的計算均通過R軟件中的“pROC”包進行。準(zhǔn)確率指在所有樣本中預(yù)測正確的概率，即分類正確的正樣本個數(shù)占分類器判定為正樣本個數(shù)的比例；召回率指分類正確的正樣本個數(shù)占真正的正樣本個數(shù)的比例；F1得分是結(jié)合準(zhǔn)確率和召回率的綜合指標(biāo)，F(xiàn)1=2×(準(zhǔn)確率×召回率)÷(準(zhǔn)確率+召回率)，其最大值是1，最小值是0。通過上述指標(biāo)選取最佳算法構(gòu)建的模型用于下一步研究。

1.2.4 列線圖的構(gòu)建：基于機器學(xué)習(xí)驗證的結(jié)果，邏輯回歸模型被認為預(yù)測效能最佳，因此本研究基于邏輯回歸分析法建立列線圖。(1)使用R軟件中的“glmnet”包進行LASSO回歸分析，從13個臨床因素中篩選最佳風(fēng)險預(yù)測因子子集。LASSO回歸通過控制參數(shù)λ進行變量篩選和復(fù)雜度調(diào)整。(2)將篩選出的預(yù)測因素導(dǎo)入到多變量邏輯回歸分析中，用于構(gòu)建異位妊娠風(fēng)險的預(yù)測模型并通過列線圖進行可視化。(3)繪制校準(zhǔn)曲線用于評估列線圖的校準(zhǔn)度，校準(zhǔn)曲線與理想曲線越一致，說明預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果越符合。計算一致性指數(shù)(concordance index,C-index)以評估列線圖預(yù)測模型的區(qū)分度，其中C-index≤0.5表示沒有區(qū)分度，0.50.9 表示區(qū)分度較高。(4)使用R軟件中的DCA包進行決策曲線分析，通過量化驗證隊列中不同閾值概率下的凈收益來確定列線圖的臨床實用性。該方法基于假陽性和假陰性的相對值判斷，采用閾值概率表示；凈收益是指從真陽性的結(jié)果中減去假陽性的結(jié)果，然后權(quán)衡假陽性和假陰性結(jié)果的相對危害而獲得閾值概率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用R 3.6.3軟件進行統(tǒng)計分析和基于機器學(xué)習(xí)法的模型構(gòu)建、列線圖構(gòu)建。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間差異比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 異位妊娠患者與宮內(nèi)妊娠研究對象臨床資料的比較 異位妊娠組和宮內(nèi)妊娠組研究對象的年齡、宮頸柱狀上皮異位史、陰道非炎性疾患史、子宮和陰道異常出血史和痛經(jīng)史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；而兩組的異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史和排卵性腹痛的比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 異位妊娠患者與宮內(nèi)妊娠研究對象臨床資料的比較

組別n外陰炎病史[n(%)]陰道非炎性疾患史[n(%)]月經(jīng)推遲[n(%)]月經(jīng)不調(diào)史[n(%)]子宮和陰道異常出血[n(%)]排卵性腹痛[n(%)]痛經(jīng)史[n(%)]異位妊娠組30827(8.77)33(10.71)27(8.77)39(12.66)10(3.25)21(6.81)17 (5.52)宮內(nèi)妊娠組60523(3.80)59(9.75)31(5.12)35(5.79)14(2.31)026(4.30) t/χ2值4.3220.3222.12116.2200.43917.3850.679P值0.0030.7340.047<0.0010.539<0.0010.410

2.2 機器學(xué)習(xí)模型的評估 不同模型之間的性能存在差異：其中邏輯回歸算法的AUC最大，其次為線性判別分析模型，多元自適應(yīng)回歸和支持向量機算法的AUC相同，K近鄰算法在所有模型中AUC最??；同時，邏輯回歸的準(zhǔn)確率和F1得分最高；所有模型的召回率相同。見表2和圖1。綜上，相較于其他模型，邏輯回歸算法是有效預(yù)測工具。因此，我們下一步將邏輯回歸算法用于構(gòu)建預(yù)測模型。

表2 不同模型的評估

圖1 10倍交叉驗證后的ROC曲線

2.3 特征選擇 納入639個樣本用于篩選特征變量。在LASSO回歸分析中，隨著λ值增加，變量回歸系數(shù)逐步歸零(λ越大對變量較多的線性模型的懲罰力度就越大，最終獲得一個變量較少的模型)，從模型中逐步選出特征變量。當(dāng)lg(λ)= -3.489時模型表現(xiàn)最佳(圖2A)，此時的最佳變量數(shù)為7，最終選擇了這7個特征變量用于構(gòu)建模型(圖2B)，包括異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史，見表3。

表3 篩選的預(yù)測因子

圖2 LASSO回歸模型及系數(shù)分布圖

2.4 列線圖的構(gòu)建和驗證 通過LASSO回歸獲得7個預(yù)測因子，使用這些因子構(gòu)建多因素邏輯回歸模型，并通過列線圖進行可視化(見圖3)?；诹芯€圖，可獲得每個預(yù)測指標(biāo)的評分，將所有點的評分相加即為該患者的總分，對應(yīng)于總分的預(yù)測概率即為該患者出現(xiàn)異位妊娠的預(yù)測概率。預(yù)測異位妊娠發(fā)生的C-index為0.719(95%CI：0.755，0.682)，提示模型具有中等區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線斜率為1，提示預(yù)測曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線走勢基本一致，表明預(yù)測發(fā)生率與實際發(fā)生率具有較為良好的一致性，預(yù)測模型具有良好識別力和預(yù)測能力，見圖4。

圖3 預(yù)測異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險列線圖

圖4 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.5 臨床收益和實用性評估 決策曲線基于連續(xù)的潛在風(fēng)險閾值(X軸)和使用該模型對患者進行風(fēng)險分層的凈收益(Y軸)展示該模型的臨床實用性。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)閾值概率大于0.18時(即患者使用以上列線圖進行預(yù)測，當(dāng)預(yù)測的風(fēng)險大于18%時)，采用該列線圖預(yù)測異位妊娠風(fēng)險將會獲得更多的收益，并具有更好的實用性。見圖5。

圖5 預(yù)測模型的決策曲線

3 討 論

異位妊娠起病急，患者病情重，如處理不當(dāng)可危及生命。雖然臨床上可以通過病史和臨床表現(xiàn)診斷典型病例，但對于未破裂型異位妊娠病例較難提前診斷，常易誤診或漏診。而危重患者病情急，且同時伴有腹腔內(nèi)急性出血及劇烈腹痛，可出現(xiàn)暈厥與休克。因此，如何明確診斷甚至提前預(yù)測以及時給予合理救治，對挽救患者生命和保存其生育功能至關(guān)重要。目前臨床上使用超聲、血清人絨毛膜促性腺激素、孕酮和雌二醇協(xié)助早期診斷，但這不能排查高風(fēng)險人群，而僅通過臨床醫(yī)生的主觀經(jīng)驗評估患者的發(fā)病風(fēng)險或提前診斷，其精確度有限。因此，構(gòu)建能夠早期預(yù)測異位妊娠患者發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測模型對于臨床工作至關(guān)重要。本研究通過構(gòu)建臨床預(yù)測模型，以期能夠根據(jù)相關(guān)既往病史，迅速發(fā)現(xiàn)高危人群，進一步提高篩查高危人群的準(zhǔn)確性。

在大數(shù)據(jù)時代，隨著臨床數(shù)據(jù)的增多，運用機器學(xué)習(xí)對數(shù)據(jù)進行算法處理和開發(fā)程序化的預(yù)測模型成為臨床提高診療效果的一種新方法。機器學(xué)習(xí)算法可以構(gòu)建復(fù)雜的模型，并通過模型提供的相關(guān)數(shù)據(jù)做出決策。當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)量時，機器學(xué)習(xí)算法的準(zhǔn)確性較高。為了確保所建模型的有效性，我們共建立了5個機器學(xué)習(xí)模型并進行了評估和比較，結(jié)果顯示邏輯回歸算法的評估效果最佳。除了邏輯回歸算法，其他模型的AUC均在0.61～0.67之間。這可能是因為所有異位妊娠預(yù)測模型都是通過相同的13個影響因素進行開發(fā)，未能去除冗長的數(shù)據(jù)，從而使得這些預(yù)測模型保持較高的一致性。但邏輯回歸分析是評估臨床因素與疾病之間的因果關(guān)系的代表性方法，使用具有典型醫(yī)學(xué)特征的數(shù)據(jù)和邏輯回歸算法開發(fā)預(yù)測模型，可以顯示邏輯回歸模型的優(yōu)勢。最終我們采用邏輯回歸算法進一步構(gòu)建預(yù)測模型。

本研究通過LASSO回歸分析對數(shù)據(jù)進行降維，共獲得7個與既往病史相關(guān)的因素(異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲和月經(jīng)不調(diào)史)用于預(yù)測異位妊娠發(fā)生的風(fēng)險。列線圖通過可視化的界面、更高的準(zhǔn)確性和易于理解的計算方式幫助醫(yī)生更好地進行臨床決策，被廣泛應(yīng)用于臨床疾病的預(yù)后和預(yù)測分析中[11]。因此，我們基于上述7個因素采用邏輯回歸算法構(gòu)建模型后，通過列線圖進行可視化。校正曲線、C-index和決策曲線分析結(jié)果顯示，基于邏輯回歸算法構(gòu)建的列線圖具有良好的識別和校準(zhǔn)能力。同時，由于本研究的模型是基于較大的樣本構(gòu)建的，或可廣泛應(yīng)用于臨床。

既往的研究顯示，流產(chǎn)患者在終止妊娠1個月后分別有32%和16%的患者出現(xiàn)焦慮和抑郁，而產(chǎn)婦的壓力、焦慮和抑郁會增加異位妊娠的發(fā)生率[2]。Bouyer等[5]的研究證實既往異位妊娠史與異位妊娠的再次發(fā)生密切相關(guān)。美國的一項病例對照研究顯示，異位妊娠的發(fā)生概率隨著既往異位妊娠次數(shù)的增加而增高[12]。既往腹腔或盆腔手術(shù)與異位妊娠的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]。Clayton等[15]對使用輔助生殖技術(shù)助孕的孕婦進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)既往有子宮內(nèi)膜異位癥病史的患者，出現(xiàn)異位妊娠的風(fēng)險較無相關(guān)病史的患者升高1.3倍。本研究結(jié)果顯示，異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲和月經(jīng)不調(diào)史均與異位妊娠的發(fā)生相關(guān)(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。因此，基于上述因素構(gòu)建的異位妊娠預(yù)測模型具有較好的實用性和準(zhǔn)確性。但是，本研究的研究對象來自同一個醫(yī)院，且為回顧性研究，存在一定局限性。今后需擴大樣本來源進行前瞻性研究，進一步證實該模型預(yù)測孕婦發(fā)生異位妊娠的能力。

綜上所述，相較于其他4個機器學(xué)習(xí)算法，邏輯回歸算法是預(yù)測異位妊娠發(fā)生風(fēng)險的最佳算法。構(gòu)建包含異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史的列線圖，有助于根據(jù)早期病史篩選異位妊娠的高風(fēng)險人群。今后需納入更大樣本量進行外部驗證試驗，以期進一步改善并提高該模型的準(zhǔn)確性。