四逆散合甘麥大棗湯治療2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)臨床觀察

張琪，杜順棠，季兵，劉峰

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510006；2.廣東祈福醫(yī)院，廣東廣州 511400）

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2019年發(fā)布的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.63億糖尿病患者，我國成人糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.164億，患病人數(shù)位居全球首位，并且預(yù)計(jì)未來15年內(nèi)仍將持續(xù)居于世界首位[1]。由于糖尿病的治療需長期控制飲食和持續(xù)用藥，以及擔(dān)心糖尿病控制不理想可能引發(fā)各種各樣的并發(fā)癥，很多患者會產(chǎn)生心理障礙，抑郁焦慮便是其中一種表現(xiàn)。《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]指出，糖尿病患者抑郁焦慮的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2倍。糖尿病會加重抑郁焦慮，抑郁焦慮又會影響血糖，加重病情，降低患者生活質(zhì)量。關(guān)于糖尿病合并抑郁焦慮的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，焦慮、抑郁會引起下丘腦功能紊亂，血液中兒茶酚胺類物質(zhì)增多，大腦皮質(zhì)興奮性增高，胰高血糖素、腎上腺素等激素分泌持續(xù)亢進(jìn)，海馬神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而使血糖升高。此外，抑郁焦慮與交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）調(diào)節(jié)有關(guān)。目前西醫(yī)治療糖尿病合并抑郁焦慮的一線用藥主要是氟西汀、舍曲林等5-羥色胺再攝取抑制劑，但隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物長期應(yīng)用存在不良反應(yīng)、藥物依賴性及停藥后復(fù)發(fā)等弊端，同時也容易導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加、糖代謝紊亂，加重病情等問題，嚴(yán)重限制了其臨床推廣和應(yīng)用。中醫(yī)藥在防治糖尿病合并抑郁焦慮方面具有較好療效[3-4]。本研究主要觀察四逆散合甘麥大棗湯治療2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2021年1月廣東祈福醫(yī)院收治的60例肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例。本研究獲得廣東祈福醫(yī)院倫理委員會的審核同意，并且所有納入研究的患者均已簽署相關(guān)的知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降），加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L中的任意1條者即可診斷；無糖尿病癥狀，僅1次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，須改日復(fù)查。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中消渴病肝郁脾虛診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸脅脹滿，脘腹脹，善太息，氣短懶言；次癥：咽部異物感，心悸，失眠；舌脈：舌紅苔白，脈弦。符合主癥+2項(xiàng)次癥，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分大于17分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分大于14分；③近1個月內(nèi)未服用其他抗抑郁焦慮藥物；④了解本研究內(nèi)容，同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病的患者；②對研究內(nèi)容所涉及藥物過敏的患者；③近1周發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的患者；④既往有精神病史或目前有精神異常的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥依從性差，未按研究方案進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療2組患者均給予糖尿病飲食、運(yùn)動指導(dǎo)、控制血糖等基礎(chǔ)治療。

1.5.2 對照組給予氟哌噻噸美利曲辛片治療。用法：氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130126；規(guī)格：0.5 mg：10 mg/片），口服，每次1片，每日1次。4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.5.3 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用甘麥大棗湯合四逆散治療。方藥組成：炙甘草15 g，浮小麥15 g，大棗6顆，柴胡9 g，炒白芍9 g，炒枳實(shí)9 g。上述中藥均由廣東祈福醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2次溫服。4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 糖代謝指標(biāo)測定觀察2組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的變化情況。

1.6.2 抑郁焦慮程度評估采用HAMD評分和HAMA評分評估患者的抑郁焦慮程度。①HAMD評分。采用17項(xiàng)版本，按總分高低分為4個等級：＜7分，正常；7～17分，可能有抑郁；17～24分，肯定有抑郁；＞24分，嚴(yán)重抑郁。評分越高則抑郁程度越嚴(yán)重。②HAMA評分。共有14個項(xiàng)目，按總分高低分為5個等級：＜7分，無焦慮癥狀；7～14分，可能有焦慮；14～21分，肯定有焦慮；21～29分，有明顯焦慮；＞29分，嚴(yán)重焦慮。評分越高則焦慮程度越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后HAMD評分和HAMA評分的變化情況。

1.6.3 生活質(zhì)量評價(jià)應(yīng)用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表（WHOQOL-BREF）來評價(jià)患者的生活質(zhì)量，包括生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域、社會關(guān)系領(lǐng)域4個方面，共26個條目，總分為0～100分，得分越高則生活質(zhì)量越高。觀察2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分的變化情況。

1.6.4 安全性評價(jià)觀察2組患者在試驗(yàn)過程中是否出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏現(xiàn)象和其他嚴(yán)重不適癥狀，以及血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)的變化情況，評價(jià)2組治療方案的安全性。

1.7 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分減分率評定療效，分顯效、有效、無效3級。中醫(yī)證候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：中醫(yī)證候積分減分率≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減分率＜70%；無效：中醫(yī)證候積分減分率＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.2 抑郁焦慮改善療效參照《糖尿病的診斷與治療》[7]，根據(jù)HAMD評分減分率評定療效，分顯效、有效、無效3級。HAMD評分減分率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。顯效：HAMD減分率≥50%；有效：25%≤HAMD減分率＜50%；無效：HAMD減分率＜25%?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中，男16例，女14例；平均年齡（62.97±8.77）歲；平均糖尿病病程（3.95±0.72）年，平均抑郁焦慮狀態(tài)病程（15.09±2.72）個月。對照組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡（63.79±9.05）歲；平均糖尿病病程（3.83±0.67）年，平均抑郁焦慮狀態(tài)病程（15.25±2.90）個月。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、抑郁焦慮狀態(tài)病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對血清FPG、2hPG、HbA1c水平的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s）

表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組HbA1c/%7.12±0.57 7.08±0.86①7.32±0.68 6.77±0.21①②例數(shù)/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后FPG/（mmol?L-1）9.15±2.17 7.52±1.08①8.86±2.61 6.26±1.28①②2hPG/（mmol?L-1）13.22±2.05 10.09±1.71①13.39±2.15 8.34±1.24①②

2.3 2組患者治療前后HAMD和HAMA評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAMD和HAMA評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMD和HAMA評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對HAMD和HAMA評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

HAMD評分19.57±2.27 12.49±1.88①20.01±2.92 10.97±1.90①②組別對照組治療組例數(shù)/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后HAMA評分17.87±1.98 10.58±1.93①17.63±1.93 9.32±2.36①②

2.4 2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域以及社會關(guān)系領(lǐng)域評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域以及社會關(guān)系領(lǐng)域評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對WHOQOL-BREF量表各領(lǐng)域評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組環(huán)境領(lǐng)域12.10±2.26 13.23±1.76①12.23±2.36 14.33±1.86①②例數(shù)/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后生理領(lǐng)域13.03±1.25 14.57±1.72①13.27±1.01 17.37±1.40①②心理領(lǐng)域12.37±1.27 14.77±1.61①12.67±1.52 17.10±1.32①②社會關(guān)系領(lǐng)域13.07±1.39 13.90±2.06①12.90±1.21 15.20±2.30①②

2.5 2組患者抑郁焦慮改善療效比較表4結(jié)果顯示：治療8周后，治療組抑郁焦慮改善療效的總有效率為93.3%（28/30），對照組為73.3%（22/30），組間比較，治療組的抑郁焦慮改善療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者抑郁焦慮改善療效比較Table 4 Comparison of the effect on improving depression and anxiety in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例（%）]

2.6 2組患者中醫(yī)證候療效比較表5結(jié)果顯示：治療8周后，治療組中醫(yī)證候療效的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例（%）]

2.7 安全性評價(jià)試驗(yàn)過程中，2組患者的血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均無異常改變，亦均未出現(xiàn)與本次治療有關(guān)的過敏現(xiàn)象及其他嚴(yán)重不適癥狀。

3 討論

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與抑郁焦慮狀態(tài)之間有密切的關(guān)系。長期血糖控制不良會影響其他物質(zhì)代謝，并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致抑郁焦慮的發(fā)生；胰島素抵抗會影響腦組織葡萄糖利用效果，下調(diào)神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致傳輸速度減緩，在糖尿病并發(fā)抑郁焦慮的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[8]。此外，有學(xué)者認(rèn)為“海馬神經(jīng)元損傷減少”假說也是糖尿病患者抑郁焦慮的發(fā)病機(jī)制之一，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能活動亢進(jìn)、皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素等水平提高是糖尿病合并抑郁焦慮的主要病理生理改變。相關(guān)調(diào)查[9]顯示，2型糖尿病患者中焦慮的患病率是正常人群的2～3倍，抑郁的患病率是正常人群的3～5倍，而合并焦慮、抑郁狀態(tài)的2型糖尿病患者的空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、血糖達(dá)標(biāo)時間、合并大血管病變比例均明顯高于無抑郁焦慮患者。因此，在臨床工作中關(guān)注2型糖尿病的抑郁焦慮狀態(tài)尤為重要。

2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)在中醫(yī)理論中屬于“消渴伴郁證”的范疇?！杜R證指南醫(yī)案·三消》云：“心境愁郁，內(nèi)火自燃乃消癥大病”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是在消渴病發(fā)生的基礎(chǔ)上伴發(fā)的情志疾病?！跋省币揍勆叼鰸岫?，阻滯氣機(jī)；肝氣郁結(jié)，日久橫逆乘脾，損傷脾胃；脾胃虛弱，則氣血功能失調(diào)，神失所養(yǎng)，心神不寧而出現(xiàn)抑郁焦慮[10-11]。由此可知，該病的病機(jī)關(guān)鍵是肝郁氣結(jié)、脾胃虛弱，故治療上應(yīng)以疏肝解郁、理氣健脾為主。

四逆散與甘麥大棗湯均為醫(yī)圣張仲景的名方，其中柴胡入肝膽經(jīng)，疏肝解郁；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝，與柴胡合用，以補(bǔ)養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣，可使柴胡升散而無耗傷陰血之弊；枳實(shí)理氣解郁，與白芍配伍，又能理氣和血，使氣血調(diào)和；浮小麥安心神，除煩熱；大棗甘平質(zhì)潤，潤燥緩急；甘草益脾和中，調(diào)和諸藥。全方用藥精簡，有良好的疏肝養(yǎng)脾、理氣解郁的功效?，F(xiàn)代藥理研究[12]證明，柴胡中的槲皮素、山柰酚等有明顯的抗焦慮作用；芍藥中的芍藥苷能改善實(shí)驗(yàn)大鼠的抑郁、焦慮與學(xué)習(xí)記憶障礙等；枳實(shí)中的橙皮苷也是抗焦慮活性成分之一。侯磊等[13]有關(guān)四逆散干預(yù)焦慮機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，四逆散抗焦慮機(jī)制可能與ERBB2信號通路、EGFRvIII信號通路、VEGFA-VEGFR2信號通路的介導(dǎo)相關(guān)。相關(guān)研究[14]表明，四逆散可通過調(diào)節(jié)第二信使G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)通路、cAMP環(huán)核苷酸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及其遞質(zhì)的分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、鈣離子及其他離子轉(zhuǎn)運(yùn)等多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗抑郁作用。莊紅艷等[15]研究證明甘麥大棗湯可顯著改善抑郁大鼠行為特征，提高抑郁大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的活性和含量，從而達(dá)到抗抑郁的作用。向韻等[16]通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)甘麥大棗湯能改善模型大鼠的抑郁樣行為，其作用可能與調(diào)節(jié)HPA軸的高亢狀態(tài)，保護(hù)海馬的損傷有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，治療8周后，治療組的抑郁焦慮改善療效和中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于對照組，且治療組糖代謝指標(biāo)、HAMD和HAMA評分及生活質(zhì)量WHOQOL-BREF評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明四逆散合甘麥大棗湯可在一定程度上提高肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者的臨床治療效果，改善患者的抑郁焦慮癥狀，有效提高患者的生活質(zhì)量，且研究過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性較高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

綜上所述，應(yīng)用四逆散合甘麥大棗湯治療肝郁脾虛型2型糖尿病合并焦慮抑郁狀態(tài)患者療效確切，可有效改善患者抑郁焦慮癥狀，減少患者不良情緒的產(chǎn)生，對于患者血糖控制與心理調(diào)節(jié)具有積極意義。