探討恩替卡韋聯(lián)合乳果糖治療乙型肝炎后肝硬化的臨床療效

陳尚軍，張繼，謝虎生

（中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)海軍醫(yī)院感染科，浙江 舟山 316000）

肝硬化是一類(lèi)慢性疾病，病情隨患病時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸進(jìn)展，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化發(fā)生的最主要原因[1]。針對(duì)初次接受治療的乙肝肝硬化患者，恩替卡韋應(yīng)用的效果明顯，安全性良好，經(jīng)規(guī)范治療后患者病情可得到有效改善[2]。但臨床也發(fā)現(xiàn)僅應(yīng)用恩替卡韋治療對(duì)肝功能、肝纖維化的改善作用不明顯，有學(xué)者建議應(yīng)聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[3]。乳果糖是經(jīng)人工合成的一種雙糖，小腸黏膜雙糖酶無(wú)法將其分解，有研究提出，該藥物在肝硬化輔助治療中有良好應(yīng)用價(jià)值，但具體作用機(jī)制還未完全闡明[4]。本研究選取本院2017年1月至2019年12月收治的108例乙肝肝硬化患者為對(duì)象，旨在分析恩替卡韋聯(lián)合乳果糖的治療乙肝后肝硬化的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年12月本院收治的108 例乙肝后肝硬化患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組54例。觀察組男30 例，女24 例；年齡39～64 歲，平均（68.28±5.36）歲；乙肝病程3～10年，平均（7.12±2.19）年；肝硬化病程0.6～3年，平均病程（1.37±0.52）年。對(duì)照組男33 例，女21 例；年齡41～66 歲，平均（68.59±5.14）歲；乙肝病程2～10年，平均病程（7.29±2.33）年；肝硬化病程0.8～3年，平均病程（1.41±0.59）年。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，肝硬化經(jīng)病理組織活檢確診；乙肝表面抗原（HBsAg）持續(xù)陽(yáng)性6 個(gè)月以上；初次接受治療；對(duì)本研究?jī)?nèi)容知曉且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期應(yīng)用過(guò)促胃動(dòng)力類(lèi)藥物治療或抗菌藥物治療；非乙肝導(dǎo)致的肝硬化；合并癌癥疾病；既往接受過(guò)胃腸道相關(guān)手術(shù)治療；對(duì)恩替卡韋或乳果糖有過(guò)敏反應(yīng)。

1.3 方法 兩組均接受相同基礎(chǔ)治療，包括保肝、抗感染、利尿、對(duì)癥支持治療。對(duì)照組采用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×28 片）口服治療，每天1次，每次0.5 mg。持續(xù)治療6個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合乳果糖治療，乳果糖口服液[四川健能制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103621，規(guī)格：60 ml∶40.02 g（健倫）]初始劑量每天服用30～45 ml，每天分2～3次，之后依照患者病情變化調(diào)節(jié)劑量，每天分2～3 次服完，每天服用劑量控制在15～25 ml。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①炎癥因子水平：治療前、治療6個(gè)月后測(cè)定兩組血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，按照肝功能檢測(cè)相同方法留取血清后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，選擇羅氏公司試劑盒，并嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。②肝功能：治療前、治療6 個(gè)月后，測(cè)定兩組血清天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）水平，抽取兩組空腹靜脈血液，3 000 r/min 離心8 min，留取上層血清后采用本院全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。③肝纖維化：治療前、治療6 個(gè)月后，測(cè)定兩組血清層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（ⅣC）水平，按肝功能檢測(cè)相同方法留取血清后通過(guò)放射免疫法及配套試劑盒完成檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后炎癥水平比較（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

表1 兩組治療前后炎癥水平比較（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：IL-6，白介素-6；IL-8，白介素-8；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對(duì)照組（n=54）t值P值IL-6（μg/ml）治療前32.76±5.08 33.15±5.33 0.389 0.698治療6個(gè)月后24.06±4.19a 27.84±5.11a 4.203 0.000 IL-8（μg/L）治療前8.55±3.13 8.61±3.26 0.098 0.923治療6個(gè)月后4.72±1.94a 6.34±1.99a 4.284 0.000 TNF-α（pg/ml）治療前45.21±10.18 46.05±11.14 0.409 0.683治療6個(gè)月后34.15±8.91a 40.15±9.67a 3.353 0.001

2.2 兩組肝功能比較 治療前，兩組AST、ALT、TBIL 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月后，兩組AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

注：AST，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對(duì)照組（n=54）t值P值A(chǔ)ST（U/L）治療前73.06±15.49 73.29±15.57 0.077 0.939治療6個(gè)月后40.52±12.19a 51.43±13.67a 4.377 0.000 ALT（U/L）治療前70.18±12.37 71.12±13.27 0.381 0.704治療6個(gè)月后47.15±10.16a 58.76±11.43a 5.579 0.000 TBIL（μmol/L）治療前50.95±10.07 51.16±11.24 0.102 0.919治療6個(gè)月后38.94±8.73a 44.35±9.52a 3.078 0.003

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組LN、HA、PCⅢ、ⅣC 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月后，兩組LN、HA、PCⅢ、ⅣC 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：LN，血清層黏連蛋白；HA，透明質(zhì)酸；PCⅢ，Ⅲ型前膠原；ⅣC，Ⅳ型膠原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對(duì)照組（n=54）時(shí)間治療前治療6個(gè)月后治療前治療6個(gè)月后t值組間治療后P值組間治療后LN 174.19±20.37 95.42±13.16a 175.46±21.19 120.18±16.38a 8.659 0.000 HA 216.93±40.13 120.15±24.17a 213.13±42.14 134.15±28.79a 2.737 0.007 PCⅢ197.75±30.53 98.76±12.27a 194.13±31.19 134.15±15.72a 13.041 0.000ⅣC 115.72±20.36 64.18±10.43a 114.78±21.19 89.76±13.35a 11.096 0.000

3 討論

慢性乙肝合并肝硬化在乙肝患者中所占比重較高，相較單純慢性乙肝明顯增加了治療難度，臨床提出對(duì)于檢出HBV DNA 的乙肝肝硬化患者，應(yīng)積極實(shí)施抗病毒治療[6]。乙肝肝硬化的治療目標(biāo)應(yīng)該為控制病情進(jìn)展，降低失代償期肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。恩替卡韋是應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)抗病毒藥物，能有效抑制HBV 病毒復(fù)制，經(jīng)對(duì)HBV病毒多聚酶的抑制將HBV病毒的裝配以及延伸阻斷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療[8]。研究顯示，應(yīng)用恩替卡韋持續(xù)治療48 周后的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率及ALL恢復(fù)正常率均超過(guò)60%，能明顯減輕肝臟炎性程度、肝纖維化程度[9]。在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合乳果糖治療，后者能于結(jié)腸部位被A-半乳糖苷酶分解，轉(zhuǎn)變?yōu)殡p歧桿菌生長(zhǎng)必需的碳源，有助于促進(jìn)雙歧桿菌繁殖，促進(jìn)腸道中B族維生素生成，有良好營(yíng)養(yǎng)腸道效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，觀察組炎癥因子水平、肝功能指標(biāo)水平及肝纖維化指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明相較于單一應(yīng)用恩替卡韋治療，聯(lián)合應(yīng)用乳果糖治療可獲得更滿(mǎn)意的療效，考慮是由于乳果糖也具備控制炎癥因子釋放、保護(hù)肝功能的作用，兩種藥物聯(lián)用后發(fā)揮協(xié)同作用，明顯提升整體療效。藥學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，乳果糖能抑制內(nèi)毒素水平，緩解肝功能受損情況，對(duì)HBV病毒復(fù)制有良好阻滯效果[11]。相關(guān)研究也顯示，在恩替卡韋治療基礎(chǔ)上聯(lián)用乳果糖能更明顯減低TNF-α 水平，還能提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率[12]，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合乳果糖治療乙肝后肝硬化能顯著改善炎性水平和肝功能，減輕肝纖維化，值得臨床推廣應(yīng)用。