膀胱漿細胞樣尿路上皮癌1例

李梓玉，楊 永，張翠薇，謝禮波，劉 勇

患者男性，70歲。無明顯誘因出現肉眼血尿4個月余，伴尿頻、尿痛，遂于2019年4月就診于我院。男性泌尿系超聲示膀胱壁低回聲伴環(huán)狀鈣化，增強CT示膀胱左側后壁局部不均勻增厚隆起(圖1)；腹膜后大血管旁多發(fā)淋巴結腫大。膀胱鏡檢查見膀胱左側壁有一寬基息肉狀新生物，膀胱內廣泛濾泡樣及魚鱗樣改變，侵及膀胱頸口及雙側輸尿管開口。

圖1 增強CT示膀胱后壁局部不均勻增厚隆起 圖2 腫瘤細胞呈條索狀、團塊狀或者是腺腔樣排列 圖3 腫瘤細胞胞質比較豐富，嗜酸性，胞核大小形態(tài)比較一致 圖4 腫瘤細胞GATA-3陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞HER-2(1+)，EnVision兩步法 圖6 FISH檢測HER-2未見擴增

病理檢查眼觀：灰白色碎組織4枚，直徑0.1～0.2 cm。鏡檢：整個腫瘤呈息肉狀外生性生長模式，低倍鏡下排列方式主要為腺腔樣，部分邊緣可見普通型的尿路上皮癌乳頭樣結構，中倍鏡下見腫瘤細胞呈條索狀、團塊狀或腺腔樣排列(圖2)，高倍鏡下見腫瘤細胞胞質較豐富，嗜酸性，胞核大小形態(tài)較一致(圖3)。腫瘤細胞間黏附性差，胞質豐富紅染，局灶腫瘤細胞內可見空泡，細胞核圓形或類圓形，胞核較溫和，核分裂象少見，有些腫瘤細胞見明顯的偏位核。免疫表型：PCK、UroplakinⅡ、UroplakinⅢ、CK7、CK20、GATA-3(圖4)和CD138均陽性，HER-2(1+)(圖5)，EMA、CD45、CD38和CD56均陰性，Ki-67增殖指數為40%，FISH檢測HER-2未見擴增(圖6)。

病理診斷：膀胱漿細胞樣尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma, PUC)。

討論尿路上皮癌是膀胱最常見的一種惡性腫瘤，具有多種變異型，最常見為鱗狀分化，其次是腺性分化，其中PUC具有高度侵襲性，約占尿路上皮癌的0.9%[1]。WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類將不伴任何細胞外黏液產生的印戒細胞癌歸入漿細胞樣尿路上皮癌[2]。常見的臨床表現為無痛性肉眼血尿，PUC浸潤性強，可有膀胱和內臟器官彌漫性和深部累及，有較高的腹膜轉移，也可有腹壁變硬和惡性陰莖異常勃起等癥狀[3-4]。PUC無明顯特異性。在疏松的間質背景中出現較散在的腫瘤細胞，腫瘤細胞間黏附性差，細胞胞質豐富透亮或呈嗜酸性，胞核大，深染，可出現核偏位，呈漿細胞樣。胞質內也可含有黏蛋白，出現空泡化或印戒樣細胞特征。PUC鏡下形態(tài)類似漿細胞瘤和淋巴瘤，在小組織活檢標本中診斷較困難。免疫組化標記CK7、CK20、GATA-3、CD138呈不同程度的陽性，上皮標志物EMA常呈陰性，淋巴細胞標志物CD45、CD38、CD56亦常呈陰性。

鑒別診斷：(1)髓外漿細胞瘤：好發(fā)于上呼吸道，腫瘤細胞圓形，形態(tài)較一致，胞質嗜酸性或嗜雙性，易進展為多發(fā)性骨髓瘤，免疫組化標記CK7、CK20常呈陰性。(2)淋巴漿細胞淋巴瘤：常累及骨髓，鏡下見腫瘤細胞可包括小淋巴細胞、漿樣淋巴細胞和漿細胞，細胞核可見Dutcher小體，免疫組化標記PCK、CK7、CK20常呈陰性。(3)神經內分泌癌：腫瘤細胞常呈菊形團樣結構排列，細胞圓形、核仁可見，胞質嗜雙性或透亮，腫瘤細胞的神經內分泌標志物CgA、Syn、NSE陽性。(4)橫紋肌肉瘤：腫瘤細胞小，圓形、梭形、星芒狀，位于黏液樣基質內，胞質極少，嗜酸性，腺泡狀橫紋肌肉瘤腺泡腔內可見橫紋肌母細胞，具有豐富的嗜酸性胞質和橫紋，免疫組化標記desmin、Myogenin及vimentin陽性。(5)前列腺漿細胞樣腺泡細胞癌：腫瘤細胞有明顯的漿細胞樣觀，胞核深染，出現核偏位，胞質嗜酸性。免疫組化標記PSA、PSAP、NKX3.1和Cytokeration陽性，p63、CK20、CD38和GATA-3等均陰性，患者行去雄激素治療后血清PSA水平下降亦支持該腫瘤的前列腺起源[5]。(6)轉移性癌：胃腺癌膀胱轉移的鏡下形態(tài)與PUC相似，PUC腫瘤細胞周圍可伴有普通型高級別尿路上皮癌，當缺乏該成分時，與轉移性彌漫性胃腺癌較難鑒別[6]。

有文獻報道采用膀胱根治術聯合化療對PUC有明顯的療效[7]。由于PUC惡性度高，患者預后較差，有研究者建議采取積極的治療措施，包括對pT1期病變進行膀胱切除[8]。然而對于已失去手術指征，只接受輔助化療的患者，療效較差，復發(fā)率高。也有研究者對該治療方案提出質疑，認為非侵及肌層和局限性PUC可行膀胱保留療法[9]。研究發(fā)現HER-2蛋白過表達和基因擴增在PUC中頻繁發(fā)生，表明HER-2可能為PUC的潛在治療靶點之一[10]。目前并無尿路上皮癌HER-2檢測指南，由于缺乏完整的細胞膜染色，乳腺癌評分系統(tǒng)不太適用于尿路上皮癌中HER-2狀態(tài)的檢測[11],有研究者運用胃癌的評分系統(tǒng)分析尿路上皮癌HER-2蛋白表達特征，并給出了與HER-2基因狀態(tài)一致的免疫組化結果。尿路上皮癌HER-2蛋白表達評分系統(tǒng)仍需進一步分析。膀胱尿路上皮癌的抗HER-2治療仍處在研究階段。

PUC惡性度高，復發(fā)率高，預后差，易出現膀胱和內臟器官彌漫性累及腹膜播散，手術不易徹底清除，切緣陽性率高。Dayyani等[12]發(fā)現，PUC患者中位生存期為17.7個月，出現轉移并行化療的患者中位生存期為12.6個月。本例患者未行手術治療和輔助化療，隨訪1年，患者健在?，F階段PUC的診斷和治療仍存在挑戰(zhàn)，HER-2過表達可能為其治療提供新方向，早診斷和早治療可有效提高患者的生存期。