乳腺纖維瘤病樣化生性癌3例臨床病理分析

田小麗，黃文先，袁靜萍

乳腺化生性癌為一組罕見的異質(zhì)性乳腺浸潤性癌，占浸潤性乳腺癌的0.2%～1%，其特征在于腫瘤性上皮向鱗狀細(xì)胞和(或)間葉樣成分分化，間葉樣成分包括但不限于梭形、軟骨樣和骨細(xì)胞等。WHO(2019)乳腺腫瘤分類中乳腺纖維瘤病樣化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)是化生性癌的獨(dú)立類型，以梭形細(xì)胞增生為主要表現(xiàn)，細(xì)胞形態(tài)溫和，可見局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對較好，臨床罕見，無特殊的臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)，易誤診或漏診。本文回顧性分析3例FLMC的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后，旨在提高對該腫瘤的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年1月～2021年5月武漢大學(xué)人民醫(yī)院確診的3例FLMC，患者均為女性，年齡43～58歲。發(fā)現(xiàn)腫塊2周～1年，3例均為首次發(fā)現(xiàn)。腫瘤直徑2.3～4.3 cm。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組化染色采用SP法。一抗p63、SMA、desmin、CK、CK5/6、CK34βE12、β-catenin、Ki-67購自Dako公司，ER、HER-2、PR購自Roche公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征例1女性，54歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫塊2周就診。CT示右側(cè)乳腺腫塊大小3.1 cm×2.4 cm，邊緣毛刺，乳腺癌可能。切除右側(cè)乳腺腫塊送病理檢查。例2女性，58歲，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房包塊1年伴輕度疼痛就診。超聲示左側(cè)乳腺見一大小2.3 cm×1.4 cm低回聲光團(tuán)，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛糙，內(nèi)部回聲不均，內(nèi)見強(qiáng)回聲光斑，未見明顯血流信號?？紤]BI-RADS 4c類。彩超檢查示雙側(cè)腋下見數(shù)個淋巴結(jié)回聲，邊界清，左側(cè)腋窩其中一淋巴結(jié)直徑約1 cm，右側(cè)腋窩其中一淋巴結(jié)直徑約1.5 cm。切除左側(cè)乳腺腫塊送病理檢查。例3女性，43歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺包塊1個月，伴壓痛，腫塊質(zhì)硬，活動度可。鉬靶示右側(cè)乳腺團(tuán)塊狀密度增高影，大小4.3 cm×3.9 cm，邊界清，可見斑點(diǎn)狀鈣化灶，雙側(cè)腋窩未見增大淋巴結(jié)影，考慮BI-RADS 4a類。行B超引導(dǎo)下右側(cè)乳腺腫塊+腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢。

2.2 病理檢查眼觀：例1：切開乳腺組織見一直徑3 cm的卵圓形腫物，邊界不清，無包膜，切面均質(zhì)灰白色，質(zhì)硬，未見出血、壞死及鈣化。例2：切開乳腺組織見一大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm灰白色腫物，切面灰白色，質(zhì)中，邊界清。例3：穿刺標(biāo)本，灰白色細(xì)線樣物9條，直徑0.2 cm，長1.1～1.7 cm。鏡檢：乳腺組織正常小葉結(jié)構(gòu)消失，腫瘤主要由淡嗜酸性胞質(zhì)的溫和梭形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核細(xì)長，兩端呈錐形，染色質(zhì)細(xì)膩，未見明顯核分裂象，梭形細(xì)胞呈波浪狀、交錯的束狀和長束狀排列，梭形細(xì)胞間可見局灶鱗狀細(xì)胞巢(圖1A)，可見梭形細(xì)胞包繞正常乳腺導(dǎo)管上皮(圖1B)和神經(jīng)(圖1C)，腫瘤呈指狀浸潤臨近組織，間質(zhì)具有不同程度的膠原化(圖1D)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞p63(圖2A)、SMA(圖2B)、CK、CK5/6和CK34βE12(圖2C)均陽性，desmin、ER、HER-2、PR和β-catenin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約5%(圖2D)，PTEN(陽性，未缺失)，p53(散在陽性，野生型)。

圖1 FLMC的組織學(xué)特征：A.腫瘤由溫和的梭形細(xì)胞構(gòu)成，其間見鱗狀細(xì)胞巢；B.梭形細(xì)胞包繞正常乳腺導(dǎo)管上皮；C.梭形細(xì)胞包繞神經(jīng)；D.腫瘤呈指狀浸潤臨近組織，間質(zhì)具膠原化 圖2 FLMC中蛋白的表達(dá)，SP法：A.p63陽性；B.SMA陽性；C.CK34βE12陽性；D.Ki-67增殖指數(shù)約5%

2.3 病理診斷3例均為FLMC。

2.4 治療及預(yù)后例1行右側(cè)乳腺+腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)，淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，術(shù)后未行放、化療。例2行左側(cè)乳腺切除+前哨淋巴結(jié)活檢，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，術(shù)后未行放、化療。例3右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢涂片見個別核異質(zhì)細(xì)胞，按6TCb方案行新輔助化療后行右側(cè)乳腺+腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)。腋窩淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移、有化療反應(yīng)5枚，無癌轉(zhuǎn)移、無化療反應(yīng)9枚。新輔助治療反應(yīng)Miller-Payne分級系統(tǒng)評估：2級。RCB分級系統(tǒng)評估：RCB 2.618，分級：RCB-Ⅱ。PD-L1免疫組化(SP142)：1%

3 討論

1999年Gobbi等選取了具有化生特征的241例乳腺腫瘤，對其中30例低級別梭形細(xì)胞占95%以上的病例進(jìn)行調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)雖然腫瘤局部復(fù)發(fā)率高，但未見淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，他們提出了“具有顯著纖維瘤樣的化生性乳腺腫瘤”的概念[1]。Sneige等[2]回顧性分析24例具有相同定義的病例，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)2例，肺轉(zhuǎn)移2例。因此，他們提出使用“低級別纖維瘤病樣梭形細(xì)胞癌”術(shù)語。此外，Lamovec等[3]報道1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例。FLMC在WHO(2019)乳腺腫瘤分類中被歸類為一種特殊類型的化生性癌。

FLMC多見于絕經(jīng)后婦女，患者年齡范圍40～85歲，目前未見男性患者相關(guān)報道。病變主要表現(xiàn)為快速生長且可觸及的實(shí)性腫塊，質(zhì)硬，無壓痛，活動度差，直徑1～7 cm。影像學(xué)無特征性改變，診斷可從考慮良性病變到高度懷疑惡性腫瘤[4-6]。

FLMC鏡下表現(xiàn)為95%以上的腫瘤由淡嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的溫和梭形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核細(xì)長，兩端呈錐形，染色質(zhì)細(xì)膩，顯示輕度核不典型性，未見高級別核。梭形細(xì)胞通常呈波浪狀、交錯的束狀或長束狀排列，常呈指狀浸潤臨近的乳腺實(shí)質(zhì)。間質(zhì)具有不同程度的膠原化。常見梭形細(xì)胞到肥胖梭形細(xì)胞的過度,局灶鱗化可見。腫瘤細(xì)胞p63均陽性，角蛋白經(jīng)常陽性，一般ER、PR、HER-2均陰性。

從分子的角度分析，與非特殊類型的三陰型乳腺癌相比，PIK3CA、PIK3R1和PTEN基因突變在化生性癌中出現(xiàn)更為頻繁[7]。與其他類型的化生性癌相比，TERT啟動子突變與具有梭形細(xì)胞形態(tài)的化生性癌相關(guān)[8-9]。與基質(zhì)產(chǎn)生或高級別的化生性癌亞型相比，TP53突變在梭形細(xì)胞化生性癌或其他低級別化生性癌中似乎不太常見[9]。此外，Victoor等[10]在1例FLMC中檢測出GNAS基因突變(GNAS c.601C > T p.(Arg201Cys)。本組3例PTEN和p53均未見突變。

鑒別診斷：乳腺溫和的梭形細(xì)胞增生性病變的診斷中需要考慮到FLMC。盡管組織學(xué)上類似于良性間葉性腫瘤，但FLMC是一種上皮惡性腫瘤，應(yīng)予以重視。其鑒別診斷包括結(jié)節(jié)性筋膜炎、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、假性血管瘤樣間質(zhì)增生和纖維瘤病。(1)結(jié)節(jié)性筋膜炎：病史一般較短，病變表淺，生長迅速，邊界不清，常見紅細(xì)胞外滲，SMA陽性，上皮標(biāo)志物陰性。(2)炎性肌纖維母細(xì)胞瘤：由增生的梭形肌纖維母細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和炎癥細(xì)胞3種成分構(gòu)成，vimentin、ALK、actin、SMA和S-100均陽性，CK(AE1/AE3)陰性。(3)假性血管瘤樣間質(zhì)增生：良性乳腺間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞增生性瘤樣病變，裂隙狀腔隙內(nèi)既可無細(xì)胞襯覆，也可襯覆細(xì)長的肌纖維母細(xì)胞，細(xì)胞無異型，常分布于小葉內(nèi)或小葉間。腔隙襯覆細(xì)胞vimentin、CD34和desmin均陽性。(4)纖維瘤病：單形性纖維母細(xì)胞增生，多平行呈束狀排列，侵襲性生長，延伸至乳腺實(shí)質(zhì)，腺體陷入其中，β-catenin陽性，灶性表達(dá)actin，CK(AE1/AE3)和p63陰性。

FLMC是一種惰性腫瘤，預(yù)后優(yōu)于一般的化生性癌。腫瘤局部復(fù)發(fā)可見，主要是由于腫物切除不完整導(dǎo)致的[1]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見報道[2-3]，治療首選手術(shù)完整清除[1, 11]。由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較低，一般不建議行腋窩淋巴結(jié)清掃。輔助放療或化療是否有助于降低局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險尚未得到證實(shí)，但一些學(xué)者主張體積較大的腫瘤術(shù)后輔助放療[2, 11]。本組例3由于腫瘤體積較大，術(shù)前接受了新輔助化療，療效欠佳，提示新輔助化療可能不適宜于FLMC。

FLMC是化生性癌的一種獨(dú)立類型，表現(xiàn)為溫和的梭形細(xì)胞增生，預(yù)后較好，臨床罕見，無特殊臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，易誤診或漏診。若乳腺腫瘤表現(xiàn)為溫和的梭形細(xì)胞增生性病變需考慮FLMC可能。