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    肝內(nèi)和肝外膽管癌的分子改變及靶向治療

    2022-03-29 10:31:08王英珍曾也婷王心睿黃雄飛
    關(guān)鍵詞:中位靶點(diǎn)單抗

    王英珍,曾也婷,王心睿,黃雄飛

    膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)起源于膽管上皮細(xì)胞,是僅次于肝細(xì)胞癌的常見原發(fā)性肝臟惡性腫瘤[1]。根據(jù)解剖部位分為兩種亞型:肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC)。ECC又可分為肝門周圍膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma, pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma, dCCA)[2]。全球CCA發(fā)病率近十年持續(xù)增加[3],尤以ICC最為顯著[4]。中國CCA患者約占全球CCA患者的55%[5]。因此,我國深入研究CCA具有重要意義。

    過去較少根據(jù)分子改變對CCA患者進(jìn)行精確分組,這可能是其高病死率的原因之一。目前國內(nèi)外研究相繼發(fā)現(xiàn)了多個(gè)CCA靶點(diǎn),分子靶向治療有望成為CCA治療的新的突破點(diǎn)。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)部分靶向藥物上市,還有一些藥物正處于臨床試驗(yàn)階段(表1)。ICC的主要分子改變有IDH1、FGFR、KRAS以及染色質(zhì)重塑;ECC的主要分子改變有KRAS、EGFR/HER2、PRKACA和PRKACB、ELF3[6]。本文分別對ICC和ECC兩種亞型相應(yīng)的分子改變及靶向治療進(jìn)行論述(圖1)。

    表1 CCA的主要靶向藥物及上市情況

    圖1 ICC和ECC的分子改變及主要靶向藥物

    1 ICC的分子改變及靶向藥物

    1.1 IDH突變及其靶向藥物10%~28%的ICC發(fā)生異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變[7],IDH1 R132是最常見的突變位點(diǎn)[8]。IDH是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶,生理情況下催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)[9]。當(dāng)IDH結(jié)構(gòu)域發(fā)生錯(cuò)義突變時(shí)[10],大量腫瘤代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)在細(xì)胞中蓄積[11]。2-HG競爭性地抑制以α-KG為輔因子的雙加氧酶活性,引起表觀遺傳改變,如DNA甲基化增加,從而使基因表達(dá)失調(diào)[12]。

    艾伏尼布(Ivosidenib, AG-120)是針對IDH1突變(mIDH1)的靶向抑制劑。Ⅰ期試驗(yàn)(NCT02073994)評(píng)估了艾伏尼布對于mIDH1晚期CCA患者的安全性及活性,5%患者實(shí)現(xiàn)部分緩解(partial response, PR),中位無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)為3.8個(gè)月,中位總生存期(overall survival, OS)為13.8個(gè)月[13]。Ⅲ期試驗(yàn)(NCT02989857)評(píng)估該藥對比安慰劑治療一線化療失敗的晚期mIDH1 CCA患者[14],艾伏尼布組客觀緩解率(objective response rate, ORR)為2%,安慰劑組病例均未實(shí)現(xiàn)客觀緩解。中位PFS(2.7個(gè)月vs1.4 個(gè)月)和中位OS(10.8個(gè)月vs6.0個(gè)月)均有改善。IDH2抑制劑恩西地平(AG221),已經(jīng)在mIDH2實(shí)體瘤(包括ICC)中進(jìn)行臨床試驗(yàn)(NCT02273739),結(jié)果尚未披露[15]。

    1.2 FGFR基因融合及其靶向藥物成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)家族由FGFR1~5五種受體組成。該家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)與ICC密切相關(guān),13%~14%的ICC發(fā)生FGFR2易位/融合[16],F(xiàn)GFR2-BICC1是最常見的融合形式[16]。易位/融合首先通過激活FGFR受體,進(jìn)而活化下游Ras-Raf-MEK、JAK-STAT或PI3K-AKT-mTOR等信號(hào)通路,驅(qū)動(dòng)腫瘤形成[17]。

    美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)培米替尼(Pemigatinib)和英非替尼(Infigratinib,BGJ398)上市。培米替尼的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果(NCT02924376)顯示,F(xiàn)GFR2融合或重排患者ORR為35.5%,疾病控制率(disease control rate, DCR)為82%,中位OS為21.1個(gè)月[18]。英非替尼的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果(NCT02150967)顯示,ORR為14.8%,DCR為75.4%,且FGFR2融合患者效果更好,ORR為18.8%,DCR為83.3%[19]。德拉贊替尼(Derazantinib, ARQ087)治療FGFR2融合但無法行手術(shù)切除的ICC成年患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)(NCT01752920)結(jié)果顯示,ORR為20.7%,DCR為82.8%,中位PFS為5.7個(gè)月[20]。Ⅰ期TAS-120(Futibatinib)試驗(yàn)(NCT02052778)中,28例FGFR基因融合的ICC患者,ORR達(dá)25%,DCR達(dá)78.6%[21-22]??傊?,F(xiàn)GFR的靶向藥物治療效果均較理想。

    1.3 染色質(zhì)重塑基因失活及其靶向藥物ICC頻繁發(fā)生染色質(zhì)重塑復(fù)合物失活[23],該復(fù)合物由ARID1A、BAP1和PBRM1等抑癌基因組成[6]。BAP1編碼染色質(zhì)重塑的核去泛素化酶,ARID1A和PBRM1是染色質(zhì)重塑復(fù)合物的亞基[23]。Churi等[24]研究結(jié)果顯示, 分別有20%、9%和11%的ICC存在ARID1A、BAP1和PBRM1的失活。BAP1通過抑制SLC7A11(胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體)和刺激鐵死亡以限制腫瘤生長[25]。PBRM1和ARID1A通過調(diào)控錯(cuò)配修復(fù)以實(shí)現(xiàn)以對DNA損傷的調(diào)節(jié)[26]。

    針對染色質(zhì)重塑復(fù)合物抑制劑的臨床研究較少,包括兩類,一類是組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑:伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)和丙戊酸;另一類是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑:阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他濱(Decitabine)[27]。在一項(xiàng)丙戊酸聯(lián)合S-1(5-氟尿嘧啶的衍生物)治療12例晚期胰膽管癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中,僅1例患者疾病進(jìn)展,證明聯(lián)合治療具有一定的效果[28]。

    1.4 BRAF、KRAS突變及其靶向藥物ICC常發(fā)生RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路異常表達(dá), 其中KRAS和BRAF在該通路中起重要作用,8.6%~24.2%的ICC發(fā)生 KRAS 突變[29],3%~7.1%的ICC發(fā)生BRAF突變(BRAF V600E突變最常見)[29],通過與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白相互作用影響細(xì)胞周期,并干預(yù)促凋亡蛋白Bax信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以逃避細(xì)胞凋亡。

    目前尚無KRAS突變的直接有效抑制劑,治療方案主要是抑制KRAS的下游蛋白。維羅非尼(Vemurafenib)和達(dá)沙非尼(Dabrafenib)是BRAF V600E的靶向抑制劑。司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)以及貝美替尼(Binimetinib)是MEK1/2的靶向抑制劑。試驗(yàn)證明組合用藥效果更好,在達(dá)沙非尼與曲美替尼聯(lián)合治療BRAF V600E突變CCA患者的Ⅱ期試驗(yàn)中(NCT02034110),總反應(yīng)率達(dá)51%,中位PFS為9個(gè)月,中位OS為14個(gè)月[30],與一線CisGem化療方案療效相當(dāng)。司美替尼聯(lián)合CisGem化療(NCT01242605)治療晚期CCA的中位PFS為6.4個(gè)月,在8例可評(píng)估的患者中,3例實(shí)現(xiàn)了PR,5例疾病穩(wěn)定[31]。在Ⅰb期試驗(yàn)(NCT02773459)中,貝美替尼聯(lián)合卡培他濱治療一線化療失敗的CCA患者,中位PFS和中位OS達(dá)4.1個(gè)月和7.8個(gè)月,ORR和DCR達(dá)20.6%和76.5%[32]。

    2 ECC的分子改變及靶向藥物

    2.1 BRAF、KRAS突變及靶向抑制劑ECC比ICC存在更高頻率的RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路失調(diào),有研究表明12%~40%的ECC存在KRAS突變,ECC很少發(fā)生BRAF突變[33]。靶向抑制劑與ICC相同,故不再贅述。

    2.2 EGFR/HER2過表達(dá)及其靶向藥物ERBB受體酪氨酸激酶家族包括4個(gè)成員:ERBB1(EGFR)、HER2、ERBB3及ERBB4[34]。4%~25%的ECC過表達(dá)EGFR/HER2[33],通過胞外偶聯(lián)表皮生長因子、肝素結(jié)合因子等,激活胞內(nèi)JAK/STAT、RAS/MEK/ERK或PI3K/AKT信號(hào)通路,促進(jìn)CCA細(xì)胞增殖侵襲[35]和腫瘤基質(zhì)血管生長。

    以HER2為靶點(diǎn)的抑制劑包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼(Lapatinib)。以EGFR為靶點(diǎn)的藥物有兩類:一類是通過胞內(nèi)途徑起作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑,如厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)和阿法替尼(Afatinib);一類是通過胞外途徑起作用的單克隆抗體,如西妥昔單抗(Cetuximab)和帕尼單抗(Panitumumab)[2]。厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療(吉西他濱+奧沙利鉑)對比單獨(dú)GEMOX化療治療晚期CCA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01149122),結(jié)果顯示,聯(lián)合化療組ORR明顯改善(30%vs16.0%,P=0.005),但患者總生存期沒有延長,中位OS均為9.5個(gè)月[36]。西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX化療治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性CCA的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT01216345),結(jié)果顯示,ORR達(dá)63%,9例患者在治療后成功接受了降期手術(shù)[37]。西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX化療對比單獨(dú)GEMOX化療治療KRAS突變的晚期CCA患者的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT01267344),結(jié)果顯示,盡管聯(lián)合化療組PFS有改善的趨勢(6.7個(gè)月vs4.1個(gè)月,P=0.05),但ORR(27%vs15%,P=0.120)和OS均無改善(10.6個(gè)月vs9.8個(gè)月,P=0.910)[38]。帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱和伊立替康治療晚期CCA的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT00948935),結(jié)果顯示,主要終點(diǎn)5個(gè)月無進(jìn)展生存率達(dá)69%,次要終點(diǎn)ORR和中位OS達(dá)31%和12.9個(gè)月[39]。針對該靶點(diǎn)的聯(lián)合治療對比單獨(dú)化療的療效尚無統(tǒng)一定論,但仍給CCA患者的治療提供了希望。

    2.3 PKA(PRKACA和PRKACB)基因融合及其靶向藥物PRKACA和PRKACB是PKA的催化基團(tuán),10%的ECC頻繁發(fā)生該基因融合[6]。Nakumura等[6]在ECC中檢測到ATP1B-PRKACA和ATP1B-PRKACB基因融合,這些融合增強(qiáng)了PRKACA和PRKACB的表達(dá),進(jìn)而激活下游MAPK信號(hào)通路。

    PRKAR1A是PKA的調(diào)節(jié)亞基,在CCA細(xì)胞中過表達(dá)[40]。沉默PRKAR1A能夠誘導(dǎo)CCA細(xì)胞生長抑制和凋亡,提示PRKAR1A可能作為CCA的分子治療靶點(diǎn)[40]。特異性PKA抑制劑異喹啉H89(Isoquinoline H89)和cAMP類似物8-氯-環(huán)磷酸腺苷(8-Cl cAMP)、8-溴-環(huán)磷酸腺苷(8-Br cAMP),能夠顯著抑制CCA細(xì)胞生長[40]。

    2.4 ELF3缺失Nakamura等[6]對260例膽道腫瘤患者進(jìn)行了全面的外顯子和轉(zhuǎn)錄組測序分析,發(fā)現(xiàn)9.5%的ECC存在ELF3基因突變,這是ECC的一個(gè)新驅(qū)動(dòng)基因。上皮特異性ETS樣轉(zhuǎn)錄因子(ELF3),能夠增強(qiáng)多種抑癌基因轉(zhuǎn)錄激活[41],如轉(zhuǎn)化生長因子2型β受體(TGFBR2)和表皮生長因子1(EGF1)[42]。在另外一個(gè)基因組分析中,Yachida等[43]對60例膽道腫瘤進(jìn)行外顯子序列分析,結(jié)果顯示13.3%的ECC存在ELF3突變。隨后的研究建立了敲除ELF3的膽道腫瘤細(xì)胞模型,與對照組相比ELF3敲除細(xì)胞的侵襲和遷移能力均顯著增加。因此,推斷ELF3可能在ECC中起到腫瘤抑制作用,提示ELF3可作為治療CCA的一個(gè)靶點(diǎn)。目前尚無針對該靶點(diǎn)的靶向藥物。

    3 結(jié)語

    CCA靶向藥物的研發(fā)仍然需要克服諸多問題,如可供研究的患者病例數(shù)少、分子改變異質(zhì)性大、后期易引發(fā)耐藥等。未來的研究應(yīng)持續(xù)專注于靶點(diǎn)的識(shí)別及靶向藥物的開發(fā),以使靶向治療能夠造福于更多CCA患者。此外,還需要盡可能地探索靶向治療與其它治療方法的聯(lián)合使用,如免疫治療、化療等,以期找到更佳的治療方式,從而改善CCA患者的預(yù)后。

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