早期胃癌內鏡下胃黏膜剝離術完全切除后復發(fā)的風險模型構建

陳文妹，毛 葦，孔燦燦，鄺繼孫，邱敏霞，樓潤龍

(海南省人民醫(yī)院海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院消化內科，海南 海口 570300)

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率居所有腫瘤第2位，嚴重影響患者的健康與生活質量[1]。早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)是指胃黏膜或黏膜下層細胞發(fā)生癌變的惡性腫瘤，其歸類不考慮腫瘤大小及是否發(fā)生淋巴結轉移[2]。內鏡下胃黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種在內鏡下將癌變的胃黏膜完整剝離的微創(chuàng)技術，具有創(chuàng)傷小、應激反應輕、并發(fā)癥少、術后恢復快、復發(fā)率低、預后效果好等優(yōu)點，是目前治療EGC的主要方法之一[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，ESD完全切除的預后效果明顯優(yōu)于普通ESD，但仍有部分患者術后復發(fā)，且復發(fā)原因尚不清楚[4]。因此，本研究旨在通過篩選EGC患者ESD完全切除后復發(fā)的危險因素，建立可預測復發(fā)的列線圖模型，以期為EGC患者制定更為合理的個性化診療方案提供理論參考，并為患者術后復發(fā)的防治策略提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年3月至2016年2月我院消化內科收治的行ESD治療的EGC患者。納入標準：①年滿18周歲；②首次行ESD；③經術后病理檢查確診為EGC；④符合ESD治療指征；⑤病灶完整切除；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②存在凝血功能障礙；③ESD術后行2期手術治療。最終共納入308例患者。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準(20091007002)。

1.2 資料收集

收集EGC患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、胃潰瘍、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、陽性淋巴結數(shù)、腫瘤部位、手術時間、術中出血量、病灶切除面積等臨床資料。

1.3 隨訪

隨訪時間自患者行ESD治療結束開始，之后每3個月隨訪一次，每次隨訪均于醫(yī)院行內鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)可疑病灶，則行病理檢查進行診斷，以觀察是否復發(fā)。隨訪截止時間為患者復發(fā)或隨訪滿48個月，根據(jù)隨訪結果將患者分為復發(fā)組和無復發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 無復發(fā)組與復發(fā)組臨床資料比較

本研究中有273例(88.64%)患者未復發(fā)，納入無復發(fā)組；35例(11.36%)患者復發(fā)，納入復發(fā)組。2組年齡、性別、BMI、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、胃潰瘍、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、腫瘤部位、手術時間、病灶切除面積比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，Hp感染、術中出血量、陽性淋巴結數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 EGC患者ESD術后復發(fā)的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，Hp感染陽性、陽性淋巴結數(shù)≥3個、術中出血量大是EGC患者ESD完全切除后復發(fā)的危險因素；多因素Cox回歸分析顯示，Hp感染陽性、陽性淋巴結數(shù)≥3個是EGC患者ESD完全切除后復發(fā)的獨立預測因素，見表2。

表1 無復發(fā)組與復發(fā)組臨床資料比較

表2 EGC患者ESD術后復發(fā)的Cox回歸分析

2.3 構建預測EGC患者ESD術后復發(fā)的列線圖模型

將多因素Cox回歸分析中的獨立預測因素作為預測因子構建列線圖模型(圖1)，預測EGC患者ESD術后復發(fā)的風險。根據(jù)患者的實際情況，定位各預測因素對應的線段于評分標尺上，每個預測因素會獲得1個分值，將各預測因素的分值相加，所得總分定位于總分軸上，所對應的風險系數(shù)可反映EGC患者ESD術后復發(fā)的風險。列線圖模型結果顯示，陽性淋巴結數(shù)≥3個對EGC患者ESD術后復發(fā)的預測能力比Hp感染陽性強。

2.4 列線圖模型的準確度評價

對本研究建立的列線圖模型的準確度進行評價，其校準圖見圖2。校正指數(shù)C-index為0.916(95%CI：0.882～0.951)，校準圖中實際曲線與理想曲線較為貼合，表明列線圖模型對EGC患者ESD術后復發(fā)的預測情況與實際情況具有較高的一致性。

2.5 列線圖模型的區(qū)分度評價

繪制列線圖模型預測EGC患者ESD術后復發(fā)的ROC曲線(圖3)，AUC為0.933(95%CI：0.919～0.947)，表明該模型區(qū)分度較高。

圖1 EGC患者ESD術后復發(fā)的列線圖模型

圖2 預測EGC患者ESD術后復發(fā)的列線圖模型校準圖

3 討論

EGC患者的癌細胞僅浸潤至胃黏膜和黏膜下層，因此剝離胃部癌變的黏膜病灶即可達到治療目的，無需行胃部切除。隨著微創(chuàng)內鏡手術的不斷發(fā)展，內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)和ESD已廣泛應用于EGC的臨床治療。EMR是一種較為傳統(tǒng)的內鏡治療方法，極易造成癌細胞殘留，增加術后復發(fā)風險[5]。而ESD可用高頻電刀和輔助設施將EGC的病灶整塊剝離，更有利于患者術后恢復，改善預后[6]。

本研究采用列線圖模型對EGC患者ESD術后復發(fā)的獨立預測因素進行篩選與排序，結果顯示，陽性淋巴結數(shù)≥3個的預測能力較強，其次是Hp感染陽性。陽性淋巴結的出現(xiàn)表明胃癌已經轉移，其數(shù)量越多表明轉移情況越嚴重，淋巴系統(tǒng)中遺留潛在癌細胞的可能性越大，胃癌復發(fā)的風險越高。此外，存在陽性淋巴結的患者還需進行淋巴結清掃術，其清掃范圍與陽性淋巴結數(shù)呈正相關，對機體損傷較大，影響患者術后恢復，易增加胃癌復發(fā)風險[7]。金燦等[8]認為，陽性淋巴結是EGC患者ESD術后復發(fā)的獨立危險因素，且腫瘤直徑也與復發(fā)密切相關，腫瘤越大，浸潤越深，更易發(fā)生轉移。李韶華等[9]認為，浸潤較深和切緣陽性可增加EGC患者ESD術后復發(fā)的風險。本研究結果與以上研究有部分不同，推測造成這種差異的原因是以上兩項研究中均存在未能完全切除胃癌病灶的患者，而本研究患者病灶均完全切除，因此其研究對象病灶切除情況與本研究稍有差別。此外，上述兩項研究的預后不良率(27.52%、15.83%)均高于本研究(11.36%)，也說明ESD完全切除的患者預后更好。有研究顯示，Hp感染陽性是胃癌的獨立危險因素[10]，也是胃癌患者術后復發(fā)的預測因素[11]。本研究顯示，Hp感染陽性是EGC患者術后復發(fā)的預測因素，推測其導致復發(fā)的原因可能為：①Hp感染可損傷胃黏膜細胞DNA，使其發(fā)生基因突變，從而形成癌細胞[12]；②Hp感染相關的慢性炎癥可促進胃內活性氧的產生，誘導胃黏膜的氧化應激反應，而ROS信號可通過誘導基因突變和激活致癌途徑促進腫瘤的發(fā)生[13-14]；③Hp感染可通過引發(fā)Hedgehog、Notch及Wnt/β-catenin等信號通路異常促進癌細胞的增殖，抑制癌細胞的凋亡，從而增加胃癌細胞的侵襲和遷移能力，最終導致復發(fā)[15-16]；④Hp感染可促使與腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體發(fā)生凋亡，增加胃癌復發(fā)風險[17]。

圖3 列線圖模型預測EGC患者ESD術后復發(fā)的ROC曲線

本研究亦存在不足之處：①樣本量較小，且為單中心研究；②隨訪時間有限，未能對患者進行長期隨訪；③未納入所有潛在相關因素，篩選出的預測因子可能存在遺漏。因此，未來還需在多地區(qū)、多中心納入樣本，擴大樣本量，延長隨訪時間，盡可能對更多的相關因素進行分析，以進一步確定EGC患者ESD術后復發(fā)的影響因素。

綜上所述，陽性淋巴結數(shù)≥3個和Hp感染陽性是EGC患者ESD術后復發(fā)的獨立危險因素，基于兩者構建的列線圖具有較強的預測能力，可有效協(xié)助臨床制定EGC患者的個體化治療方案，改善患者預后情況。