眼瞼皮脂腺癌研究進(jìn)展*

何沛原，帥平，鄧應(yīng)平

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 眼科(何沛原、鄧應(yīng)平)；610041 成都，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院 健康管理中心(健康管理研究所)(何沛原、帥平)

近年來(lái)，皮膚惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升[1]，眼瞼皮脂腺癌是起源于眼瞼皮脂腺的高度致命性腫瘤，1981年由Allaire等首次報(bào)道[2]，眼周皮脂腺十分豐富，眼瞼皮脂腺癌在皮脂腺癌中約占40%。眼瞼皮脂腺癌的臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診和漏診[3]，具有惡性程度高、高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率的特點(diǎn)。目前我國(guó)臨床上對(duì)眼瞼皮脂腺癌的認(rèn)識(shí)還不夠，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的治療手段，早期診斷和早期治療是提高生存率、降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率的關(guān)鍵。因此，本文對(duì)眼瞼皮脂腺癌的流行病學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分期及治療新進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述，以期為實(shí)際臨床工作提供參考。

1 流行病學(xué)特征

近年來(lái)眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)[4]，數(shù)據(jù)顯示眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生存在種族差異，其在白色人種的發(fā)生率較低，僅占眼瞼惡性腫瘤的1%～3.2%[5]。流行病學(xué)研究顯示眼瞼皮脂腺癌在亞洲人群中的發(fā)病率較高，在所有眼瞼惡性腫瘤中排名第二，僅次于基底細(xì)胞癌[6]，而在白種人群中排名第三，低于基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。我國(guó)眼瞼皮脂腺癌約占眼瞼惡性腫瘤的31%～40%[7]。有研究顯示眼瞼皮脂腺癌好發(fā)于女性，約占57%～77%[8]，但也有報(bào)告顯示眼瞼皮脂腺癌并無(wú)明顯的性別差異。眼瞼皮脂腺癌好發(fā)于老年人，但年輕人罹患眼瞼皮脂腺癌的病例也不乏報(bào)道[9-10]。

2 臨床表現(xiàn)

眼瞼皮脂腺癌的臨床表現(xiàn)具有多樣性，腫瘤最常見(jiàn)表現(xiàn)為瞼緣部或瞼板內(nèi)單個(gè)無(wú)自覺(jué)癥狀的斑塊或硬結(jié)，顏色為黃色或黃白色，質(zhì)地多堅(jiān)硬，也有患者表現(xiàn)為眼瞼彌漫性增厚。眼瞼皮脂腺癌易與一些良性病變混淆，如霰粒腫、瞼結(jié)膜炎等，對(duì)任何抗生素均無(wú)反應(yīng)，稱(chēng)之為偽裝綜合征[11]。多為單眼發(fā)病，通常多發(fā)于上眼瞼[12]，隨著病程進(jìn)展，腫瘤逐漸生長(zhǎng)，晚期患者腫瘤可發(fā)生破損潰爛，累及毗鄰皮膚毛囊則導(dǎo)致睫毛脫落。眼瞼皮脂腺癌的侵襲能力較強(qiáng)，常表現(xiàn)為pagetoid樣侵犯表皮[13]，可累及眼球甚至眶外器官。眼瞼皮脂腺癌也有較高的轉(zhuǎn)移能力，10%～30%的患者可發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還可遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺部、肝臟、腦等器官[14]。Shields等[15]報(bào)道眼瞼皮脂腺癌復(fù)發(fā)率為18%，轉(zhuǎn)移率為8%。Muir-Torre綜合征的臨床特點(diǎn)是至少一種皮膚腫瘤并發(fā)內(nèi)腔惡性腫瘤，呈常染色體顯性遺傳。皮脂腺癌是最常見(jiàn)的皮膚病變，眼瞼皮脂腺癌患者應(yīng)終生警惕內(nèi)腔惡性腫瘤的發(fā)生[16]。

3 發(fā)病原因及危險(xiǎn)因素

眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[17]，既往研究發(fā)現(xiàn)放療史[18]、免疫抑制[19]、利尿劑用藥史[18]、家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤史[20]、HIV感染[21]、HPV感染等與眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系[18]?；蛲蛔?cè)谘鄄€皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[22-24]，包括原癌基因如Bcl-2、c-erb-2、c-met等，抑癌基因p53、p16等。據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%的眼瞼皮脂腺癌患者發(fā)生p53突變[25]。近年來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA調(diào)控模式在眼瞼皮脂腺癌發(fā)生中扮演重要角色[26]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期

眼瞼皮脂腺癌是高度惡性的致命性腫瘤，但由于其臨床表現(xiàn)多樣，常被誤診或漏診，延誤治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響患者的生存率和復(fù)發(fā)率[10]。眼瞼腫瘤的發(fā)病位置特殊，當(dāng)出現(xiàn)腫塊時(shí)容易被發(fā)現(xiàn)，但眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病位置較為隱匿，多發(fā)生在瞼緣部或瞼板內(nèi)，臨床早期多為小結(jié)節(jié)，甚至有些患者僅表現(xiàn)為瞼板結(jié)膜的局部增厚，患者常常無(wú)明顯的瘙癢、疼痛等癥狀，視力也未受影響，因此不容易引起患者重視。當(dāng)患者出現(xiàn)較為明顯的不適癥狀而就診時(shí)，卻可能由于其表現(xiàn)及病灶缺乏特征性，被誤診為霰粒腫、瞼緣炎或其他良性腫瘤，從而延誤最佳的治療時(shí)機(jī)[27-29]。Shields等[30]統(tǒng)計(jì)顯示約2/3的患者曾被誤診，陳路等[31]發(fā)現(xiàn)眼瞼皮脂腺癌的臨床誤診率高達(dá)59%。據(jù)統(tǒng)計(jì)眼瞼皮脂腺癌從發(fā)病到明確診斷的平均時(shí)間在1～2.9年[32]，直接導(dǎo)致了該病的高死亡率、高復(fù)發(fā)率。因此，提高早期診斷率是提高眼瞼皮脂腺癌治療效果的關(guān)鍵[12]。

2017年我國(guó)最新的瞼板腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)[33]指出，當(dāng)患者具備以下臨床特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮眼瞼皮脂腺癌：中老年人，眼瞼局限性腫塊，主要表現(xiàn)為上瞼或瞼緣或瞼結(jié)膜面，淡黃色或黃白色，境界清晰、質(zhì)地較硬，病灶可不連續(xù)，或周?chē)窒扌越Y(jié)膜充血，類(lèi)似結(jié)膜炎或反復(fù)發(fā)作的“瞼板腺囊腫”，或呈pagetoid樣浸潤(rùn)[34]。組織病理學(xué)檢查是眼瞼皮脂腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)對(duì)疑似眼瞼皮脂腺癌患者進(jìn)行及時(shí)的眼瞼活檢，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)性霰粒腫、眼瞼增厚、睫毛脫落、眼瞼外翻腫塊或眼瞼潰瘍時(shí)。鏡下多泡型或空泡狀透明胞質(zhì)是皮脂腺細(xì)胞分化的主要特征，也是診斷皮脂腺癌的必要條件，可被油紅0或蘇丹III染色，主要分布于小葉中心，外周多為基底樣細(xì)胞。可根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)模式、細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞結(jié)構(gòu)將眼瞼皮脂腺癌進(jìn)分為小葉癌、乳頭狀癌、粉刺癌和混合癌[35]。但眼瞼皮脂腺癌的組織病理學(xué)診斷較難，常被誤診為低分化的基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌[36-37]。免疫組化分析是重要的輔助檢查診斷手段，近年來(lái)越來(lái)越多新的免疫組化標(biāo)記物被研究者發(fā)現(xiàn)與眼瞼皮脂腺癌有關(guān)[38-39]。Zhang等[40]發(fā)現(xiàn)端粒蛋白復(fù)合物shelterin水平的降低和端粒長(zhǎng)度縮短與眼瞼皮脂腺癌、基底細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)，而一些參數(shù)可輔助區(qū)別眼瞼皮脂腺癌和基底細(xì)胞癌，眼瞼皮脂腺癌shelterin的mRNA表達(dá)量降低，但在基底細(xì)胞癌中升高；p53在眼瞼皮脂腺癌中突變率更高；Ki-67和 Bcl2表達(dá)在基底細(xì)胞癌中較低。波形蛋白(vimentin)[41]、穿孔素(perforin)[42]、核因子X(jué)IIIa (AC-1A1)[43]、BAG3[44]等也被發(fā)現(xiàn)在眼瞼皮脂腺癌鑒別診斷中有重要意義。應(yīng)對(duì)pagetoid樣浸潤(rùn)的病灶進(jìn)行地圖樣活檢，以明確疾病的程度。當(dāng)懷疑存在局部侵犯時(shí)，需行CT、MRI等影像學(xué)檢查[7]。當(dāng)懷疑存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可行前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node，SLN)，Cheung等[7]推薦當(dāng)病灶直徑≥10 mm時(shí)，即可行SLN活檢以排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。另外，當(dāng)患者有胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤個(gè)人史或家族史，應(yīng)重點(diǎn)篩查 Muir-Torre綜合征[16]。

腫瘤分期對(duì)治療手段的選擇、預(yù)后判斷都有著重要意義。國(guó)際抗癌聯(lián)盟及美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)制定了針對(duì)眼瞼皮脂腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化TNM臨床分期(第八版)[45](表1)，我國(guó)2017年形成眼瞼皮脂腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)，對(duì)眼瞼皮脂腺癌臨床分期進(jìn)行了詳細(xì)闡述[33]。Alhammad等[46]編寫(xiě)的AJCC第8版臨床分期可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。Hsia等[47]研究結(jié)果表明T分期與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。但學(xué)者認(rèn)為目前我國(guó)大多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)眼瞼皮脂腺癌臨床分期的重要性認(rèn)識(shí)不足，因此提出應(yīng)高度重視眼瞼皮脂腺癌的臨床分期[48]。T分期主要基于腫瘤大小和位置，然而其他因素如既往病史、病理學(xué)指標(biāo)如pagetoid浸潤(rùn)、組織學(xué)分化程度等也是患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。Zhou等[14]針對(duì)眼瞼皮脂腺癌開(kāi)發(fā)列線圖評(píng)分系統(tǒng)，主要包括4個(gè)參數(shù)：眼眶浸潤(rùn)、最大腫瘤基底直徑、是否存在pagetoid擴(kuò)散以及初始淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示該評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于TNM分期。

表1 眼瞼皮脂腺癌TNM臨床分期(AJCC第8版)[46]

5 治療方法及預(yù)后

眼瞼皮脂腺癌的治療手段包括手術(shù)治療、放射治療、化療、冷凍治療等[49]。手術(shù)切除是眼瞼皮脂腺癌的最重要的治療方法[50]，主要包括廣泛局部切除術(shù)(wide local excision，WLE)和Mohs顯微外科手術(shù)(Mohs micrographic surgery，MMS)[51-53]。但手術(shù)方式的選擇仍然存在爭(zhēng)議，也缺乏針對(duì)不同分期腫瘤的規(guī)范手術(shù)治療指南。上個(gè)世紀(jì)50年代以來(lái)，WLE是眼瞼皮脂腺癌的主要手術(shù)方法，對(duì)于無(wú)眼眶浸潤(rùn)的病灶，距離腫塊邊緣5～6 mm進(jìn)行切除，石蠟病理切片，然后行眼瞼重建。雖然WLE的切除范圍大，但腫瘤復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)37%，且存在眼瞼缺損大，術(shù)后并發(fā)癥多，修復(fù)困難等缺點(diǎn)[52]。近年來(lái)隨著冰凍切片技術(shù)的發(fā)展，MMS有了長(zhǎng)足發(fā)展。MMS首先在肉眼所見(jiàn)腫瘤范圍外2 mm切除腫瘤，然后術(shù)中采用新鮮組織薄層切片在鏡下進(jìn)行即時(shí)觀察，直至鏡下確認(rèn)切除組織邊緣無(wú)腫瘤細(xì)胞存在。與WLE相比，MMS優(yōu)點(diǎn)在于最大限度保留健康眼瞼組織，為眼瞼修復(fù)重建奠定良好基礎(chǔ)，且研究顯示Mohs手術(shù)的復(fù)發(fā)率低于WLE[52]。Spencer 等[54]發(fā)現(xiàn)MMS術(shù)后3年復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率分別為11.1%和5.6%。Zhou等[53]對(duì)360名眼瞼皮脂腺癌患者進(jìn)行隨訪，MMS的局部復(fù)發(fā)控制率優(yōu)于WLE，但轉(zhuǎn)移率和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)與WLE相當(dāng)，且在pagetoid浸潤(rùn)患者中，MMS的優(yōu)勢(shì)并不明顯。Phan等[52]對(duì)分別行WLE和MMS術(shù)的眼瞼皮脂腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)二者的5年生存率和10年生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Desiato等[55]對(duì)1 333名患者的生存結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)WLE與MMS在腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和死亡率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而MMS對(duì)于術(shù)者的技術(shù)要求、組織病理學(xué)水平以及醫(yī)院的基礎(chǔ)設(shè)施要求較高，目前我國(guó)很多醫(yī)院尚無(wú)法采用該方法開(kāi)展手術(shù)[48]，因此Mohs法應(yīng)用于眼瞼皮脂腺癌的治療仍然存在較大的爭(zhēng)議。冷凍療法是眼瞼皮脂腺癌的輔助治療方法，可用于存在pagetoid浸潤(rùn)的患者。皮脂腺癌對(duì)常用化療藥物并不敏感，近年來(lái)關(guān)于化療的報(bào)道較少，有研究者將絲裂霉素C、順鉑和5-氟尿嘧啶應(yīng)用于晚期患者或存在pagetoid 浸潤(rùn)的患者[56-58]。既往研究證實(shí)單純放射治療相較于手術(shù)治療存在較高的復(fù)發(fā)率和死亡率，對(duì)于不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，才考慮單獨(dú)使用放射治療[59]。Takagawa等[60]對(duì)83名接受放療的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，中位放射劑量達(dá)60 Gy，7年總生存率、無(wú)頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率和局部控制率分別為83.5%、75.5%和52.3%，推薦若腫瘤直徑<10 mm，放療是重要的替代治療方案，對(duì)于腫瘤直徑較大的患者，首選進(jìn)行手術(shù)治療。有研究者對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)周?chē)?rùn)的患者行放療，但效果不佳，復(fù)發(fā)率高[59]。如果患者出現(xiàn)眼眶廣泛浸潤(rùn)、結(jié)膜和角膜廣泛受累，但沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，則需要進(jìn)行眶內(nèi)容物剜除術(shù)，將眼球和眶內(nèi)內(nèi)容物完全切除。Gerring等[61]發(fā)現(xiàn)10例眼瞼皮脂腺癌行眼眶切除術(shù)后2年無(wú)病生存率為39.2%。

眼瞼皮脂腺癌的惡性程度高，臨床表現(xiàn)隱匿且多樣，近年來(lái)發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。及早發(fā)現(xiàn)和診斷是提高患者生存率和預(yù)后的關(guān)鍵，診斷需結(jié)合臨床特征、病史、組織病理學(xué)、影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷，免疫組化方法是新的輔助鑒別手段。手術(shù)治療是眼瞼皮脂腺癌的主要治療方法，探索如何開(kāi)展規(guī)范的診斷治療將是臨床工作的重點(diǎn)。

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