基于因子分析及聚類分析探討高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留型心衰中醫(yī)證素證型的研究

魏錦軒 楊素珍 樊蕊 王鈺 劉莉 隋艷波

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是難治性終末期心力衰竭的早期階段,占所有心力衰竭患者的40 %～50 %[1],高血壓病(hypertension, HTN)是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因[2],同時(shí)也是HFpEF最常見的危險(xiǎn)因素[3],其主要通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響心肌的結(jié)構(gòu)改變,促進(jìn)舒張功能障礙[4-6],有90 %的HFpEF患者合并有HTN[7],即HFpEF-HTN,其死亡率是射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)的0.8倍[8],是心血管疾病重要負(fù)擔(dān)之一,需及早干預(yù)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)系統(tǒng)的治療方法,以病因及癥狀治療為主[3],中醫(yī)藥在治療HFpEF-HTN上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但是由于本病發(fā)病隱匿且病程較長(zhǎng),目前尚無(wú)該病的中醫(yī)指南,難以在臨床中推廣應(yīng)用,因此,加強(qiáng)對(duì)HFpEF-HTN中醫(yī)病機(jī)和證候規(guī)律的認(rèn)識(shí)顯得尤為重要。本研究通過對(duì)311例HFpEF-HTN患者的癥狀和體征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)了這種病的中醫(yī)證候特征和演變規(guī)律,以期為HFpEF-HTN的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究對(duì)象來(lái)自黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科在2019年1月至2022年7月期間的HFpEF-HTN住院患者。根據(jù)Kendall準(zhǔn)則[9],多因素分析的樣本含量是變量數(shù)的5～10倍,本研究參與統(tǒng)計(jì)分析的中醫(yī)證候變量為60項(xiàng),以5倍計(jì)算可知研究最低樣本量300例,本研究共發(fā)放380份采集表,最終收回并符合納入條件的患者共311例,其中男性患者108例,女性患者203例,男女比例為1/1.88。年齡45～97歲,平均(74.05±9.28)歲,其中<60歲者占7.72 %,60～69歲者占21.22 %;70～79歲者占39.23 %;≥80歲者占31.83 %。美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí):II級(jí)28例;III級(jí)185例;IV級(jí)98例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[10],(1)具有心力衰竭的癥狀和體征;(2)左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%;(3)利鈉肽水平升高(腦鈉肽>35 ng/L或氨基末端腦利鈉肽前體>125 ng/L)并符合以下至少一條:①左室肥厚和/或左房肥大;②舒張功能異常(E/E′≥13、E′<9 cm/s)。

1.2.2 高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[11],未服降壓藥的情況下,非同日3次血壓測(cè)量值:舒張壓≥140 mmHg和(或)收縮壓≥90 mmHg。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)同時(shí)符合HFpEF及高血壓診斷者;(2)年齡≥18歲者;(3)患者知情同意,自愿參加本項(xiàng)研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)繼發(fā)性、白大褂高血壓者;(2)合并有嚴(yán)重肝腎或造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;(3)急性冠脈綜合征急性發(fā)作期者;(4)認(rèn)知功能受損、嚴(yán)重溝通交流障礙者。

1.5 臨床調(diào)查表的采集與篩選方法

1.5.1 制定臨床信息調(diào)查表 通過查閱和收集歸納文獻(xiàn)資料,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]、《證素辨證學(xué)》[14]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[15]提取和規(guī)范化癥候術(shù)語(yǔ),形成HFpEF-HTN中醫(yī)四診信息采集表,并進(jìn)行20例病例預(yù)試驗(yàn),經(jīng)專家組多次論證,最終擬定“高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留型心衰臨床癥候采集表”。收集項(xiàng)包括面部、口唇舌苔、體態(tài)、全身肢體的望診信息,胸腹部、頭部不適、呼吸、情志、飲食、睡眠、汗出、二便、痰液、口渴飲水的問診信息,及脈診等信息。

1.5.2 記錄和質(zhì)量把控 調(diào)查員篩選符合納入條件的HFpEF-HTN患者,在獲得患者知情同意后,將調(diào)查表項(xiàng)目問題逐一填寫并錄入Excel數(shù)據(jù)庫(kù),全部數(shù)據(jù)的錄入由兩名心血管病醫(yī)師雙人雙機(jī)核對(duì)錄入,由1名主任醫(yī)師對(duì)本研究的質(zhì)量和進(jìn)度進(jìn)行把控,并監(jiān)督數(shù)據(jù)的記錄與分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.6.1 描述性統(tǒng)計(jì) 使用IBM SPSS Statistic 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示,組間比較采用x2檢驗(yàn)。

1.6.2 因子分析 使用IBM SPSS Statistic 26.0軟件對(duì)36項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行因子分析,首先進(jìn)行KMO因子分析適用性檢驗(yàn),再根據(jù)解釋總方差、因子載荷矩陣提取出相關(guān)證候要素。

1.6.3 聚類分析 使用IBM SPSS Statistic 26.0軟件對(duì)提取出的因子進(jìn)行聚類分析并繪制譜系圖。結(jié)合中醫(yī)理論、臨床實(shí)際以及公因子病性和病位的聚類情況,參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》[16]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[15]和既往關(guān)于心衰、眩暈等相關(guān)疾病的指南或共識(shí)中的中醫(yī)證型,經(jīng)專家組討論,最終確定HFpEF-HTN常見的中醫(yī)證型分布規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)四診信息的分布情況

出現(xiàn)頻率≥10 %的癥狀指標(biāo)共36項(xiàng),詳見表1。頻次排序前10位的癥狀分別是胸悶、氣短、氣喘、乏力、夜間痛劇、心悸、脘痞納少、面色無(wú)華、聲音低微和咳嗽。最常見的舌質(zhì)表現(xiàn)為舌質(zhì)紫黯,最常見的舌苔表現(xiàn)為苔白、苔白膩、苔薄白及苔黃膩,最常見的脈象為脈結(jié)代及脈弦滑。

表1 311例HFpEF-HTN患者高頻中醫(yī)四診信息分布

2.2 因子分析適用性檢驗(yàn)

對(duì)上述頻率大于10 %的36項(xiàng)信息采用因子分析進(jìn)行降維,找出可以代表數(shù)據(jù)總體特征的公因子,經(jīng)KMO檢驗(yàn)得出KMO值=0.520>0.5,提示此樣本隨機(jī),可以進(jìn)行因子分析。Bartlett球形檢驗(yàn)結(jié)果近似卡方為1907.717,自由度為630,P<0.01,提示相關(guān)系數(shù)矩陣與單位矩陣有顯著性差異。

2.3 主成分提取

提取上述36個(gè)癥狀體征中特征值大于1的因子,得到15個(gè)公因子,累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為64.688 %(表2)。碎石圖曲線(圖1)顯示在第15個(gè)公因子之后坡度趨于平穩(wěn),提示提取這15個(gè)因子作為公因子可以解釋大部分變量信息,并可解釋總變異的64.688 %,采用凱撒正態(tài)化最大方差法進(jìn)一步對(duì)因子載荷矩陣進(jìn)行旋轉(zhuǎn),并在25次迭代后收斂,得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣,從而得出各因子對(duì)該15個(gè)公因子的載荷值,載荷越大,說(shuō)明該因子與公因子的關(guān)系越密切,提取載荷值大于0.4的因子,并按照因子載荷大小進(jìn)行排列,綜合分析公因子的病位、病性要素情況,病位證素主要在肺、脾(胃)、心、腎、肝、大腸,病性證素以痰濕、水停、血瘀為實(shí),以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、陽(yáng)亢、血虛為虛,見表3、圖2。

圖1 HFpEF-HTN因子分析碎石圖

圖2 HFpEF-HTN高頻四診信息因子成分圖

表2 HFpEF-HTN因子分析的總方差解釋表

2.4 聚類分析

基于因子分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)311例HFpEF-HTN樣本聚11類時(shí)的均值分布比較合理(圖3、表4),根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[15]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[17]及專家指導(dǎo),將聚類結(jié)果歸納為6個(gè)證型與臨床實(shí)際情況較為一致:第五類歸為心氣不足證;第三、八、十一類歸為氣虛血瘀證;第七、九類歸為痰濁閉阻證;第二、六類歸為痰瘀互結(jié)證;第一類歸為肝腎陰虛證;第四、十類歸為陽(yáng)虛水泛證。

圖3 HFpEF-HTN中醫(yī)四診信息聚類譜系圖

表4 HFpEF-HTN中醫(yī)證候聚類分析及中醫(yī)辨證

2.5 中醫(yī)證型分布特征

根據(jù)因子得分系數(shù)矩陣中每個(gè)患者得分最高的因子,該因子可代表該患者的所屬證型組,將311例患者按證型分為6組進(jìn)行頻率統(tǒng)計(jì),肝腎陰虛證是HFpEF-HTN患者最常見的證型,其次分別為氣虛血瘀證和痰瘀互結(jié)證,痰濁閉阻證、陽(yáng)虛水泛證和心氣不足證則分布較少,見表5。

表5 HFpEF-HTN中醫(yī)證型分布特征

2.6 中醫(yī)證型在不同年齡組的分布情況

為統(tǒng)計(jì)不同年齡層患者的中醫(yī)證型情況,按構(gòu)成比相近程度分成以下四組:<60歲、60～69歲、70～79歲以及≥80歲組,4個(gè)不同年齡組中證型頻率較高均為肝腎陰虛證、氣虛血瘀證和痰瘀互結(jié)證。對(duì)不同中醫(yī)證型的年齡組行卡方檢驗(yàn),x2=8.436,P=0.586,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表6。

表6 311例HFpEF-HTN患者不同中醫(yī)證型在不同年齡組分布

2.7 中醫(yī)證型在不同NYHA分級(jí)的分布情況

NYHA分級(jí)代表心力衰竭癥狀的嚴(yán)重程度,對(duì)不同中醫(yī)證型的NYHA心功能分級(jí)分布行卡方檢驗(yàn),x2=33.862,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可認(rèn)為不同心功能分級(jí)的中醫(yī)證型分布規(guī)律不全相同,進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示,肝腎陰虛型與痰瘀互結(jié)型比較,x2=24.708,P<0.001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余證型之間心功能分級(jí)無(wú)明顯差別,見表7。

表7 311例HFpEF-HTN患者不同中醫(yī)證型在不同NYHA心功能等級(jí)分布

3 討論

舒張功能障礙是本病的核心,在HFpEF-HTN病名出現(xiàn)之前,本病歸于高血壓合并舒張功能障礙或舒張性心衰的范疇,近年的臨床研究認(rèn)為該病主要是由年老體衰,腎精腎陽(yáng)不足,氣血虛滯,而產(chǎn)生瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物損傷心脈,阻滯三焦,從而影響氣血及津液代謝,進(jìn)一步發(fā)展必將導(dǎo)致命門火衰,臟腑機(jī)能衰敗。目前常用的“眩暈”“喘病”“心悸”“心水”和“水腫”等疾病的中醫(yī)分型無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的HFpEF-HTN患者的臨床辨證需求。雖然中醫(yī)藥在治療HFpEF-HTN中療效顯著,但目前有關(guān)HFpEF-HTN的中醫(yī)證型表述、辨證依據(jù)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

本研究結(jié)果顯示,HFpEF-HTN病性虛實(shí)夾雜,虛性證素以氣虛、陽(yáng)虛、血虛、內(nèi)熱、陰虛為主,實(shí)性證素以痰濕、水停、血瘀為主,與程俊[18]的研究結(jié)果相似,認(rèn)為本病病因病機(jī)多與患者年齡大、氣機(jī)失于疏瀉、后天之本不足、過食肥甘有關(guān),導(dǎo)致其痰濕內(nèi)生、阻滯氣血經(jīng)脈、損傷陰陽(yáng),從而發(fā)為血瘀、水停等證,此外《湯頭歌訣》中有云“百病多因痰作祟”,研究發(fā)現(xiàn)痰濁、瘀血的形成與脂質(zhì)代謝障礙、胰島素拮抗等因素密切相關(guān)[19-20],且痰證和瘀證在血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)、自由基等方面具有極其相似的病理表現(xiàn)[21],痰瘀停滯日久,將進(jìn)一步增加HFpEF-HTN的惡化風(fēng)險(xiǎn)。HFpEF-HTN的病位證素包括肺、脾、胃、心、腎、肝、絡(luò)和大腸,其中肺、脾、肝、腎對(duì)于HFpEF-HTN的發(fā)展具有關(guān)鍵作用,而肝腎則是高血壓早期發(fā)病的關(guān)鍵因素,肝腎不調(diào),則氣機(jī)紊亂,津液失于輸布,停于經(jīng)脈發(fā)為痰瘀,損傷他臟氣機(jī),出現(xiàn)一系列虛實(shí)夾雜之象,而舒張功能降低則是這一過程的具體表現(xiàn)。

最常見的證型由高到低分別是肝腎陰虛證>氣虛血瘀證>痰瘀互結(jié)證>痰濁閉阻證>陽(yáng)虛水泛證>心氣不足證,與王源[22]通過對(duì)150例高血壓合并左心室舒張功能不全患者進(jìn)行辨證得出的結(jié)果較為相似,而區(qū)別在于本研究出現(xiàn)的血瘀證及水停證較為突出,分析原因可能與心衰指南選擇有關(guān),過往研究納入了有癥狀和無(wú)癥狀兩類舒張性心衰的高血壓患者,因此當(dāng)充盈壓明顯增高時(shí),肺循環(huán)所出現(xiàn)的“血瘀”“水停”等癥狀沒有本研究突出。而與其他研究者相比[23-25],本研究并沒有得到氣陰兩虛的結(jié)果,分析原因可能與本研究納入資料出現(xiàn)“陽(yáng)虛水泛證”患者較少,較少使用傷陰的利尿劑有關(guān)。劉麗梅等[24]發(fā)現(xiàn)與其他證型相比,氣陰兩虛證患者的心室重構(gòu)及左室舒張功能異常程度最為明顯,提示氣陰兩虛證、陽(yáng)虛水泛證均處于疾病末期,預(yù)后不良。

在證型分布方面,肝腎陰虛證在HFpEF-HTN患者各個(gè)年齡組均占比最大,60歲以上患者占比92.74%,這與老年天癸枯竭有關(guān),中醫(yī)理論認(rèn)為腎為陰之本,腎陰不足,水不涵木,陰不制陽(yáng),則肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),《素問·至真要大論篇》曰“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,故其表現(xiàn)出眩暈欲仆,頭搖肢顫等內(nèi)風(fēng)之象,此外,肝血不足,運(yùn)行不暢,心脈受阻,這一理論對(duì)心衰肺體循環(huán)淤血具有一定的參考意義?？紫橛26]研究發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛癥候可通過血壓、血管活性物質(zhì)及血管黏稠度等形式影響HFpEF-HTN的舒張功能。氣虛血瘀證僅次于肝腎陰虛證,占比31.19%,與心衰本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)密切相關(guān),HFpEF-HTN患者多處于臨床心衰階段,癥狀非時(shí)時(shí)而發(fā),但卻會(huì)表現(xiàn)不同程度的舒張功能障礙,與其早已有心氣虛血瘀的變化密切相關(guān),唐蜀華教授認(rèn)為氣虛血瘀水停是HFpEF-HTN疾病發(fā)展的關(guān)鍵,虛者益損,實(shí)者愈盛,虛虛實(shí)實(shí),形成惡性循環(huán),故治療上宜加活血化瘀之物,以達(dá)不但治癥而且治病的目的[27]。痰瘀互結(jié)證和痰濁閉阻證患者占比25.08%,《丹溪心法》有云“自郁成積,自積成痰,痰挾瘀血,遂成窠囊”,痰瘀互結(jié)日久,終成頑疾,共同導(dǎo)致心脈痹阻。孫世界[28]研究發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)證患者的舒張功能減退較他證明顯,但劉澤銀等[29]研究發(fā)現(xiàn)單純痰濕證的患者心功能舒張功能減退程度卻不及虛證,提示在HFpEF-HTN發(fā)病過程中,痰瘀雖常相挾而行,但在疾病發(fā)展過程中卻屬于兩個(gè)完全不同的病理階段。心氣不足證是HFpEF-HTN的始動(dòng)階段,伴隨該病的整個(gè)過程,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)診治。

此外,本研究發(fā)現(xiàn)了少量以往研究不曾出現(xiàn)的陽(yáng)虛水泛證的患者,此類患者多處于HFpEF-HTN急性失代償期,是HFpEF-HTN晚期的最突出表現(xiàn),此階段患者水火失濟(jì),腎水泛濫,上凌心悸而發(fā)喘咳,下泛肌膚而發(fā)水腫,提示陽(yáng)虛水泛證可能是發(fā)展為HFrEF-HTN、難治性終末期心力衰竭的過渡證型[30]。結(jié)合臨床,筆者認(rèn)為此六種證型存在一定的演變關(guān)系,一是老年患者各臟腑元?dú)獠蛔?耗傷心氣,即心氣不足型,心氣無(wú)力行血,心脈瘀阻,進(jìn)一步發(fā)展為氣虛血瘀型。二是以肝腎陰虛為病理基礎(chǔ)的患者,此類患者以頭痛眩暈、五心煩熱、口干、腰酸膝軟、舌紅少苔、脈弦細(xì)為主要表現(xiàn),肝膽互為表里,膽汁的排泄同樣受肝生理功能的影響,肝失疏泄,膽汁無(wú)生,脾胃失職,痰濁內(nèi)生,內(nèi)阻心胸,閉阻清竅,見于痰濁閉阻之人,痰濁之邪與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血脂聯(lián)系較為密切,也是造成動(dòng)脈粥樣硬化主要危險(xiǎn)因素[31-33]。三是氣虛、血瘀和痰濁合為痰瘀互結(jié)型者,此類患者或清陽(yáng)不升,或痰瘀上犯、失養(yǎng)清竅,或濁氣不降、阻于心脈,加速HFpEF-HTN的發(fā)展。痰濕阻于中焦,損及脾陽(yáng),中陽(yáng)不化,水飲內(nèi)停,進(jìn)而演變?yōu)殛?yáng)虛水泛之證,再者,《諸病源候論·水腫》道“水氣獨(dú)歸受于腎三焦不瀉,經(jīng)脈閉塞,故水氣溢受于皮膚而令腫也”,腎為水臟,需腎陽(yáng)蒸騰以佐之,腎陽(yáng)虛者,液無(wú)以化,故停聚于肌膚腠理,亦發(fā)為腫疾,另一方面,《靈樞·百病始生》有云“凝血蘊(yùn)里而不散……著而不去,而積成矣”,瘀血阻滯脈絡(luò),血久不循經(jīng)也是造成“病水”的重要原因。由此可見瘀血、痰濁、水飲既是病理產(chǎn)物,也是HFpEF-HTN重要的致病因素[34]。

年齡及心功能是影響HFpEF預(yù)后的主要因素[35],但本研究結(jié)果顯示HFpEF-HTN各證型的年齡分布無(wú)明顯差異,各年齡層皆以肝腎陰虛、氣虛血瘀和痰瘀互結(jié)型為主,且60歲以上患者較為集中,提示老年患者更容易患該病,且不同年齡的生理狀態(tài)并不是影響HFpEF-HTN證型分布的因素。此外,該病中醫(yī)證型與NYHA心功能分級(jí)具有一定相關(guān)性,其中痰瘀互結(jié)型患者的心功能較肝腎陰虛型患者差,在一定程度佐證了該病中醫(yī)證型的演變規(guī)律,即痰飲證的出現(xiàn)代表病程加劇,易進(jìn)入失代償期,危及生命。

本研究尚存樣本量不足、癥狀舌脈等診斷條目及相關(guān)性分析較少等不足。因此,此后將在本次研究的基礎(chǔ)上完善實(shí)驗(yàn)方案,包括擴(kuò)大樣本量并納入更多維度的四診信息,并采用回歸性分析進(jìn)一步探究不同證型間的生物學(xué)差異,以進(jìn)一步提高對(duì)HFpEF-HTN中醫(yī)證型的認(rèn)識(shí)。