基于網(wǎng)絡藥理學探討化痰祛濕活血方治療非酒精性脂肪性肝炎作用機制及實驗驗證*

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌

。NASH存在肝細胞損傷和與炎癥相關的肝微小變性，是肝脂肪變進展為肝纖維化、肝硬化的中間階段，難以自行康復

，有進展為肝硬化及其并發(fā)癥的風險

，阻止NASH進展成為重要的任務?；奠顫窕钛绞敲现嗅t(yī)趙文霞教授近30年治療NASH的經(jīng)驗方，臨床和實驗已證實其有效性，如化痰祛濕活血方可以減輕NASH小鼠的炎癥及纖維化，改善肝細胞內(nèi)脂肪沉積

，但其作用機制尚未明確。本文通過網(wǎng)絡藥理學的方法，系統(tǒng)性分析化痰祛濕活血方治療NASH的作用機制，并通過實驗進行驗證。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫和生信分析軟件 中藥數(shù)據(jù)庫(TCMSP)，GeneCards數(shù)據(jù)庫；STRING數(shù)據(jù)庫；韋恩圖軟件；DAVID軟件；Cytoscape軟件(Version3.6.1)。

通過分析對本單位在國外工程施工過程中需要加大對施工設備進行保養(yǎng)、管理過程中面臨的困境以及設備維修方面存在的現(xiàn)狀，找到產(chǎn)生相關現(xiàn)象的原因，通過合理的措施更好地管理和使用相關的設備，充分發(fā)揮設備的最大實際效用。

但實際上，它的出現(xiàn)讓英國人擁有了最為趁手的生產(chǎn)工具，農(nóng)場主、工人、軍人、市政公務員，幾乎社會的每個方面都出現(xiàn)了它的身影，而在此之后直到2017年，它伴隨著無數(shù)次的技術升級，逐漸變得文明起來，甚至衍生出了獨立的車系。衛(wèi)士是最為我們所熟悉的名字，但在衛(wèi)士這個稱謂誕生之前，它就是路虎，路虎就是它。

1.2 化痰祛濕活血方活性成分及靶點基因 以化痰祛濕活血方中澤瀉、決明子、郁金、丹參、海藻、柴胡、山楂、水飛薊等為關鍵詞在TCMSP中進行成分及相應靶點的查詢，以口服生物利用度(OB)≥30%和類藥性(DL)≥0.18為條件進行篩選。將篩選出的化痰祛濕活血方藥物活性成分群，輸入Genecards數(shù)據(jù)庫收集整理，獲取化痰祛濕活血方的潛在治療靶點。

CRD法雖然已經(jīng)被廣泛地應用于大斷面淺埋偏壓隧道的建設，但仍存在一定的技術問題，主要包括施工指導問題和防排水技術問題，這或多或少地導致大斷面淺埋偏壓隧道建設存在一些問題。

智慧園區(qū)建設需要遵循相應指導原則和標準，規(guī)范建設要求，優(yōu)化智慧園區(qū)建設過程，為后續(xù)的智慧園區(qū)規(guī)劃和管理提供可靠依據(jù)。智慧園區(qū)建設，其中集合了園區(qū)信息化基礎設施建設、智能感知系統(tǒng)建設、支撐平臺建設、傳輸網(wǎng)絡建設以及軟件服務建設等內(nèi)容[5]。

1.4 網(wǎng)絡構(gòu)建與分析 將化痰祛濕活血方治療NASH潛在靶點基因輸入STRING數(shù)據(jù)庫，建立PPI網(wǎng)絡圖。將PPI網(wǎng)絡圖導入Cytospace3.6.1軟件，利用ClueGo插件進行免疫過程分析。利用CytoHubba進行權(quán)重分析，得出化痰祛濕活血方作用靶點圖。

1.3 獲取NASH基因靶點 利用Genecards數(shù)據(jù)庫收集NASH基因靶點。

“夫綴文者情動而辭發(fā)”不少課文蘊涵著豐富的情感，有強烈的感染力，能夠引起學生的共鳴。教師應深入細讀文本，引導學生熟讀體會，與文本產(chǎn)生共鳴，為情所動，讓心中涌動的情感不吐不快。如教學《地震中的父與子》時，教師結(jié)合洛杉磯地震、四川大地震的有關報道和影片，引出小練筆：此時，眼前是——（學生：無邊的黑暗），耳邊不停傳來——（學生：孩子的哭聲），一個7歲的孩子，他害怕嗎？他恐懼嗎？他在想什么？他能干什么？請你寫一寫。

2.3 GO分析和KEGG通路富集分析 將372個關鍵基因?qū)隓AVID數(shù)據(jù)庫進行通路富集分析，得出KEGG通路106條，從前15項選擇11項與NASH相關聯(lián)大的信號通路，如Non-alcoholic fatty liver disease，Adipocytokine signaling pathway，TNF signaling pathway等。MF富集分析：蛋白質(zhì)結(jié)合、受體結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；BP富集分析：炎癥反應、免疫反應、凋亡過程；CC富集分析：細胞外區(qū)域、細胞外空間、細胞外體等； EnrichedGO分析圖(圖1)。

1.6.1 藥物 化痰祛濕活血方(澤瀉、決明子、郁金、丹參、海藻、柴胡、山楂、水飛薊)由四川新綠藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司提供。多烯磷脂酰膽堿膠囊:賽諾菲(北京)制藥有限公司，批號:5JD070。

2.4 建立PPI(蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用)網(wǎng)絡圖 將關鍵基因輸入String數(shù)據(jù)庫，設定Homo sapiens，再利用Basic settings下的參數(shù)設定條件，選取“physical network”、“confidence”、“Textmining”、“Experiments”、“Databases”、“high confidence(0.700)”等參數(shù)，獲得化痰祛濕活血方蛋白相互作用網(wǎng)絡示意圖(圖2)。

2.5 網(wǎng)絡構(gòu)建分析 采用Cytoscape構(gòu)建復方-靶點免疫機制圖、復方-作用靶點網(wǎng)絡圖。將化痰祛濕活血方PPI導入Cytoscape軟件，利用ClueGo 插件進行免疫過程分析，置信度設定為

≤ 0.05，獲取化痰祛濕活血方調(diào)控NASH的免疫機制過程分析圖(圖3)。從圖中發(fā)現(xiàn)化痰祛濕活血方可以調(diào)控細胞因子分泌、T細胞活化、單核/巨噬細胞活化等。將PPI導入Cytoscape軟件，并利用cytoHubba插件進行權(quán)重分析，分析出得分最高前20位基因，組成化痰祛濕活血方權(quán)重分析圖(圖4)?；奠顫窕钛街委烴ASH的重點基因：TNF、IKBKG、MAP3K7、RIPK1等。使用cytoHubba對重點基因進行關聯(lián)分析得出化痰祛濕活血方作用靶點的示意圖(圖5)。結(jié)合重點通路構(gòu)建出關鍵基因-作用靶點-通路網(wǎng)絡圖(圖6)。

1.6.4 造模及處理 適應喂養(yǎng)1周后，按NASH大鼠模型制備方法：空白組給予普通飼料，用藥組給予高脂飼料喂養(yǎng)9周。模型組給予生理鹽水1 ml·100 g

·d

灌胃，中藥組以化痰祛濕活血方灌胃，高劑量組為5.04 g·100 g

·d

，中劑量組為2.52 g·100 g

·d

，低劑量為1.26 g·100 g

·d，西藥組以多烯磷脂酰膽堿膠囊混懸液灌胃，給藥劑量0.028 5 g·100 g

·d

。10周后，處死大鼠，采集血液、肝組織。運用Western blot法檢測肝組織PI3K、p-Akt、p- NF-κβ蛋白的表達。同時檢測各組大鼠肝組織中PI3K、AKT、NF-κBCs mRNA相對表達量。

1.5 基因功能富集分析與生物過程分析 利用DAVID數(shù)據(jù)庫對化痰祛濕活血方中核心作用靶點進行KEGG通路分析和GO功能分析。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件，計量資料用均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布用

檢驗，不符合正態(tài)性分布用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化痰祛濕活血方藥物成分及靶點篩選 把篩選出的化痰祛濕活血方藥物活性成分群，輸入Genecards數(shù)據(jù)庫收集整理，獲取化痰祛濕活血方活性成分作用的靶點基因3 149個。

2.2 NASH靶點篩選 以“non-alcoholic steatohepatitis”為關鍵詞，從人類基因數(shù)據(jù)庫(GenenCards)篩選出NASH基因靶點580個。將NASH獲取的基因靶點與化痰祛濕活血方活性成分基因靶點，剔除重復后取交集，得出化痰祛濕活血方治療NASH潛在的基因靶點372個。

密切觀察患者尤其是使用了鎮(zhèn)靜劑患者的雙側(cè)瞳孔直徑、形狀、對光反射及神志變化，肌力變化和意識狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)腦出血及腦梗塞等并發(fā)癥[7]。

1.6 實驗驗證

1.6.2 試劑及儀器 由ABCAM公司提供的Anti-PΙ3Kinase p85抗體(ab180967)、Anti-AKT1/2抗體(ab188099)、Anti-AKT1抗體(ab66134)、Anti-NF-κBp65抗體(ab16502)。電泳儀(BIO-RAD，美國)。

1.6.3 動物 72只SPF級SD雄性大鼠，體質(zhì)量(150±10)g，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司，生產(chǎn)許可證號：SXYK(豫)2015-0005。隨機分為空白組、模型組、中藥組(化痰祛濕活血方低、中、高劑量組)及西藥組(多烯組)，每組12只。實驗過程遵照河南中藥藥大學實驗動物管理與使用準則進行。

2.6 化痰祛濕活血方對NASH模型大鼠的影響

2.6.1 化痰祛濕活血方對NASH模型大鼠肝組織蛋白表達的影響 與空白組比較，模型組大鼠肝組織中PI3K、p-Akt蛋白表達明顯降低，p-NF-κB蛋白表達明顯升高(

均<0.05)；與模型組比較，高劑量組、中劑量組、低劑量組PI3K蛋白表達明顯降低(

均<0.05)，各治療組大鼠肝組織p-Akt蛋白表達明顯升高(

值均<0.05)，p-NF-κB蛋白表達明顯降低(

均<0.05)；與多烯組比較，高劑量組PI3K、p-Akt蛋白表達顯著增加，p-NF-κB蛋白表達明顯降低(

均<0.05)，(圖7)。

2.6.2 化痰祛濕活血方對NASH模型大鼠肝組織mRNA表達的影響 與空白組比較，模型組PI3K、AKT mRNA顯著下降,NF-κB mRNA表達升高(

均<0.05)；與模型組比較，中藥高劑量組、多烯組PI3K、AKT mRNA表達升高(

均<0.05)，中藥高劑量組、中劑量組、低劑量組NF-κB mRNA表達降低(

均<0.05)；與多烯組比較，中藥高劑量組PI3K、AKT mRNA表達均升高(

均<0.05), NF-κB mRNA表達降低(

<0.05)，(圖8)。

基于野外調(diào)查，按代表性植被的分布在三處邊坡中選取草本植被、草灌植被、草灌喬植被各兩個樣地，樣地大小按1 m2(草本植被)、10 m2(草灌植被)和100 m2(草灌喬植被)設置，以S形在同一樣地內(nèi)采取5個樣品。采集0～10 cm土層原狀土，裝入鋁盒內(nèi)帶回實驗室，風干后，沿土壤自然結(jié)構(gòu)面人工剝成直徑為10～12 mm的小土塊，并剔除土中的植物根系及小石粒。

3 討論

課題組多年的實踐證實，化痰祛濕活血方不但可以改善NASH患者的臨床癥狀，而且還可以改善NASH模型大鼠的指標。如化痰祛濕活血方可以改善NASH大鼠血清的ALT、AST、TG、TC等指標

；上調(diào)NASH大鼠的脂聯(lián)素及其受體的表達

；激活NASH大鼠的ADPN/AMPK/ACC信號通路，影響脂肪酸的β氧化及合成

；可以下調(diào)NASH大鼠TNF-α、IL-1α、IL-6炎性因子的表達

；下調(diào)NASH大鼠MCp-1、PTGS2、NOS2、MDA氧化應激相關因子的表達

；調(diào)控炎癥因子如TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-10，改善脂肪變細胞炎癥

。

網(wǎng)絡藥理學結(jié)果顯示，化痰祛濕活血方活性成分137個，獲得成分的靶點基因為3 149個，與NASH 靶點基因取交集，獲得關鍵基因為372個。KEGG富集分析結(jié)果顯示調(diào)控Non-alcoholic fatty liver disease，Adipocytokine signaling pathway，TNF signaling pathway等信號通路為化痰祛濕活血方治療NASH潛在的作用機制。其中在Non-alcoholic fatty liver disease信號通路中包含AKt和NF-KappaB。蛋白激酶B/Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要位于細胞質(zhì)內(nèi)，是一種參與多種信號轉(zhuǎn)導的信號蛋白。Akt是生長因子、細胞因子及其它刺激信號傳導的中心節(jié)點，它將與PI3K脂質(zhì)激酶偶聯(lián)的受體與細胞合成代謝聯(lián)系起來，它細胞內(nèi)的活性由可逆磷酸化和分子內(nèi)脂質(zhì)調(diào)節(jié)。AKt屬于AGC絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，具有共同的結(jié)構(gòu)組織和調(diào)控機制

。在哺乳動物細胞中，AKt被表達為3種亞型，分別為AKt1、AKt2、AKt3

。AKt在不同的刺激下積累在細胞核中，細胞核中含有PI3K、PDK1和mTORC2,這些都是磷酸化AKt所必需的

。功能上，Akt將與PI3K偶聯(lián)的細胞表面受體的信號轉(zhuǎn)導途徑控制細胞合成代謝過程

。Akt為PI3K/Akt信號傳導通路的中心環(huán)節(jié)，受PI3K的磷酸化調(diào)控，為PI3K信號傳導的下游靶激酶，被激活后參與介導復雜多樣的生物學效應，PI3K-Akt signaling pathway 是insulin signaling pathway中的主要通路，如圖8所示。而且有研究證明PI3K/Akt通路的障礙易導致胰島素抵抗，促進非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展

。Akt含有多個磷酸化調(diào)節(jié)位點，Ser473的磷酸化與Akt的活動密切相關。而我們通過大鼠實驗驗證了化痰祛濕活血方能上調(diào)肝組織中Ser473蛋白的表達，從而達到改善NASH大鼠肝臟炎癥反應

。核因子(NF)κB(NF-κB)是一種調(diào)控免疫和炎癥信號通路的轉(zhuǎn)錄因子，作為重要的調(diào)控因子，調(diào)節(jié)多種參與炎癥反應相關基因的轉(zhuǎn)錄。哺乳動物中NF-κB家族有5個成員組成，分別是Rel(cRel)、RelB、p65、p50、p52 ，p65和p50為異源二聚體，p50和p52為同源二聚體。NF-κB通過不同的二聚體形式對不同基因的表達進行精細的調(diào)節(jié)。它的激活通過兩種信號途徑發(fā)生，包括經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑是各種炎癥信號的誘發(fā)，并導致快速和短暫的NF-κB活化。在細胞核中，NF-κB蛋白激活可控制先天免疫和炎癥

。活化后的NF-κB不但可以影響多種細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄與調(diào)控，而且還可以誘導多種炎癥因子的釋放激發(fā)炎癥反應，如介導IL-1、IL-6、TNFa等促炎細胞因子。動物實驗和臨床中發(fā)現(xiàn)，肝臟NF-κB的表達是增加的，活化的NF-κB通過信號轉(zhuǎn)導通路介導肝臟炎癥

。因此抑制NF-κB的活化，可以防治NASH發(fā)生與發(fā)展。我們也通過動物實驗發(fā)現(xiàn)NASH大鼠中p-NF-κBp65表達是增加的，應用化痰祛濕活血方可以抑制肝臟組織中p- NF-κBp65的表達，從而達到防治NASH的作用

。

通過PPI網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)，節(jié)點數(shù)380，邊數(shù)466，根據(jù)連接度進行排列，高連接度的靶點依次為TLR4、TNF、MAP3K7、IKBKB、IL-6、IL-10、MAP3K5等。Toll-like receptor4(TLR4)主要位于細胞膜表面，一般在肝細胞、庫弗細胞、星狀細胞、肝竇內(nèi)皮細胞以及脂肪細胞中表達，能識別多種損傷相關分子以及細菌來源的脂多糖等，誘發(fā)炎癥產(chǎn)生

。TNF是體內(nèi)最經(jīng)典炎癥因子，可被單核/巨噬細胞等免疫細胞分泌，并被認為是導致NASH發(fā)生的重要細胞因子

。

化痰祛濕活血方對NASH免疫調(diào)控機制圖提示，化痰祛濕活血方對NASH免疫具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，可以調(diào)控巨噬細胞、T細胞的活化以及對免疫應答細胞因子的調(diào)節(jié)等等。肝臟的巨噬細胞分為兩種，一種是肝臟固有巨噬細胞(枯否細胞)；另一種是肝臟損傷時肝外來源的單核/巨噬細胞

。巨噬細胞可以分泌促炎性細胞因子加重肝臟的損傷、促進肝細胞凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)巨噬細胞趨化因子受體2是NASH發(fā)生的重要因子

。肝臟巨噬細胞參與了炎癥、纖維化的發(fā)生、發(fā)展，因此調(diào)控肝臟巨噬細胞的活化和表型可以改善肝臟疾病。如有研究發(fā)現(xiàn)影響腸道屏障可以減少肝臟巨噬細胞的活化，緩解NAFLD病情

。T細胞又稱T淋巴細胞，在體內(nèi)發(fā)揮細胞免疫作用，按照其不同的免疫功能可以分為3個亞群，輔助性T細胞、調(diào)節(jié)性T 細胞和細胞毒性T細胞。肝臟本身也是一個巨大的免疫器官，含有大量免疫細胞其中包括調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg)，有研究報道在NAFLD患者或者動物體內(nèi)Treg細胞的含量是下降的

。而Th17/Treg細胞參與了炎癥反應和免疫抑制的平衡，當該平衡被打破，Th17將加重肝臟炎癥反應，促進NASH的發(fā)生

。

化痰祛濕活血方作用靶點圖顯示，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是化痰祛濕活血方重要的調(diào)控靶標。TNF-α主要是由單核-巨噬細胞分泌的促炎性細胞因子，在機體炎癥免疫過程中起到促進和擴大炎癥的作用

。在慢性肝臟疾病以及NASH中，由于持續(xù)的炎癥損傷導致了TNF-α的持續(xù)表達。在非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中TNF-α表達水平增加。研究顯示TNF-α水平升高與NAFLD和NASH相關纖維化的發(fā)展密切相關

。另一方面TNF-α通過不同方式參與脂質(zhì)過氧化與氧化應激，誘發(fā)肝臟炎癥反應，誘導其他炎癥因子釋放，使體內(nèi)炎癥反應失衡

。

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