乙型肝炎肝硬化患者癌抗原125表達水平與中醫(yī)證型的相關(guān)性*

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，是多種慢性肝病進入晚期階段的共同結(jié)局，在我國主要以乙型肝炎肝硬化為主。中醫(yī)辨證施治對于乙型肝炎肝硬化的治療具有豐富經(jīng)驗。癌抗原125(CA125)是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，不僅在卵巢癌等惡性腫瘤中有高表達，妊娠、心血管病和肝臟疾病等均可出現(xiàn)CA125水平升高。肝硬化是CA125升高的常見疾病之一，但是CA125與肝硬化中醫(yī)證型的相關(guān)性卻鮮有研究。本研究旨在探討乙型肝炎肝硬化患者癌抗原125表達水平與中醫(yī)證型的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年7月南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院感染科和消化科住院的267例乙型肝炎肝硬化患者，男195例，女72例；年齡24～82歲，平均(47.20±12.25)歲。其中代償期肝硬化130例，失代償期肝硬化137例。入組患者均簽署知情同意書，并且通過醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 診斷標準 納入的研究對象西醫(yī)診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》

；中醫(yī)辨證分型按照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》

，分為肝氣郁結(jié)、水濕內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡(luò)6種證型。

1.3 排除標準 ①合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等患者。②合并嚴重的循環(huán)、呼吸、免疫系統(tǒng)疾病者。③合并有肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤者，女性患者需要排除合并婦科腫瘤。

2.1兩組舒適度比較 觀察組無癥狀、輕度不舒適的比例為70.73%(29/41),對照組為47.50%(19/40),觀察組高于對照組,重度不舒適的比例低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(X2=4.53,5.16,P<0.05)。見表1。

2.3 6種證型患者腫瘤標志物表達檢測結(jié)果 見表2。CA125表達水平在各證型中存在漸進顯著性(

=851.644，

<0.001)，次序為水濕內(nèi)阻>濕熱蘊結(jié)>脾腎陽虛>瘀血阻絡(luò)>肝腎陰虛>肝氣郁結(jié)，在水濕內(nèi)阻證的表達水平最高，明顯高于其他證型(

<0.05)。CA199、CA50表達水平在各證型比較，存在顯著差異(均

<0.001)，濕熱蘊結(jié)證中兩者表達均最高，但因兩者在各證型中表達水平大部分處于正常參考值上限內(nèi)，因此臨床的應(yīng)用價值不大。

從不同史料對張均、張垍之記載可以發(fā)現(xiàn)：《舊唐書》《新唐書》認為張均被流放于合浦郡，張垍或賜死或死于安史之亂中；《冊府元龜》只記載張均被流放于合浦郡，未提張垍降賊后之結(jié)果；而《資治通鑒》則認為張均被處死，張垍被長期流放于僻遠之地，這是各著作中關(guān)于張均、張垍孰死孰生具有爭議之處。要確定孰是孰非，那么這些文獻關(guān)于張氏兄弟行狀當初取材何處，就值得研究了。由此也可以進一步看出《資治通鑒》唐史部分價值究竟如何。

2 結(jié)果

然而，1977年中國恢復高考制度卻給這個家?guī)砹司薮蟮母淖?。陳老師的姐姐哥哥在高考恢復后相繼考上了高中專，成了全縣鳳毛麟角的“天之驕子”。父母的欣慰與驕傲、周圍人的艷羨，姐姐哥哥全新的人生都深深觸動了他的心。

今年6月，自然資源部下發(fā)《關(guān)于健全建設(shè)用地“增存掛鉤”機制的通知》（自然資規(guī)〔2018〕1號），提出各級自然資源主管部門分解下達新增建設(shè)用地計劃，要把批而未供和閑置土地數(shù)量作為重要測算指標，逐年減少批而未供、閑置土地多和處置不力地區(qū)的新增建設(shè)用地計劃安排。要明確各地區(qū)處置批而未供和閑置土地具體任務(wù)和獎懲要求，對兩項任務(wù)均完成的省份，國家安排下一年度計劃時，將在因素法測算結(jié)果基礎(chǔ)上，再獎勵10%新增建設(shè)用地計劃指標；任一項任務(wù)未完成的，核減20%新增建設(shè)用地計劃指標。

1.4 臨床數(shù)據(jù)采集 對納入研究的患者，采集其基本信息、臨床表現(xiàn)及舌苔脈象，進行辨證分型，對于具有兼夾證型并存的患者，按照其主要證候分入相應(yīng)證型中。同時進行詳細的病史詢問及體格檢查，完善腹部彩超、CT或MRI檢查。采集患者清晨空腹靜脈血，檢查血生化及凝血功能，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清CAl25、CA199及CA50等腫瘤標記物的水平。CA125正常值0～35 IU/ml，CA199正常值0～37 IU/ml，CA50正常值0～25 IU/ml。對患者進行肝功能Child-Pugh評分

。

2.2 267例患者中醫(yī)證型與Child-Pugh分級的關(guān)系 不同中醫(yī)證型患者在Child-Pugh分級嚴重程度的比較上存在顯著性差異，其中肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證與其他中醫(yī)證型相比，分級明顯偏低，具有統(tǒng)計學意義(

=187.700，

<0.001)。見表1。

2.1 乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)辨證分型情況 267例乙型肝炎肝硬化患者，經(jīng)辨證按例數(shù)依次分為肝氣郁結(jié)證118例(44.19%)，水濕內(nèi)阻證58例(21.72%)，瘀血阻絡(luò)證39例(14.60%)，濕熱蘊結(jié)證21例(7.87%)，肝腎陰虛證19例(7.12%)，脾腎陽虛證12例(4.49%)。

2.4 癌抗原CA125對于水濕內(nèi)阻證的辨證分型價值 表2可見CA125在水濕內(nèi)阻證中表達水平最高且有顯著性，以辨證分型為水濕內(nèi)阻證繪制ROC曲線，CA125的曲線下面積為0.904，95%CI為0.886～0.921,最佳臨界值為84.72，敏感度和特異度分別為86%和90.1%，明顯高于CA199和CA50。見圖1，表3。

3 討論

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復作用于肝臟而引起的慢性彌漫性疾病，臨床上以肝功能損害及門靜脈高壓為主要表現(xiàn)。中醫(yī)學古籍中無肝硬化病名，一般認為，本病歸屬于中醫(yī)學“脅痛”、“黃疸”、“鼓脹”、“積聚”等范疇。肝硬化的病因病機非常復雜，病理因素包括氣滯、濕熱、痰飲、血瘀、脾虛等方面，病機屬本虛標實，初起以實為主，肝郁氣滯，痰濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱搏結(jié)，脈絡(luò)受阻，痰聚血瘀而成形。后期肝脾漸損，進而腎氣亦虛。腎陰不足，陽無以化，則水津失布，腎陽衰微，則蒸化無力，開合失利。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證患者的肝功能Child-Pugh分級以A級為多見，而濕熱蘊結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛等證則以B、C級為主，各證型之間存在統(tǒng)計學差異,這與郝堯坤等

、謝芳等

的研究結(jié)果基本一致。肝氣郁結(jié)為疾病初起，正氣未傷，故病情較輕，水濕內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)為邪氣盛極，易驟生變證，此階段病情較重，故肝功能分級較差。隨著邪入血分，耗氣傷陰，出現(xiàn)肝腎陰虛。有研究認為此時病情轉(zhuǎn)重，肝功能分級較差

，但從本研究看，該證分級偏輕，可能與邪實轉(zhuǎn)弱，入組患者陰液耗傷不重有關(guān)。病久而脾陽腎陽衰微，運化固攝無權(quán)，分級偏重。肝功能分級與證候的發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)性，而臨床所見往往為虛實錯雜、寒熱互見之證，給中醫(yī)辨證分型帶來相當大的困難。

為了使中醫(yī)辨證過程客觀化和規(guī)律化，研究者們對中醫(yī)證候與西醫(yī)生物學指標的相關(guān)性進行了諸多研究。目前,研究較多的包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白、凝血功能、膽堿酯酶、膽汁酸、肝纖維化指標、細胞因子等方面，這些指標在肝硬化發(fā)展的不同階段具有不同的特點,從而在一定程度上也反映出疾病不同階段的病理和證候的變化

。目前有研究認為，CA125在肝硬化腹水中具有較高敏感度和特異度，可作為衡量腹水的簡易指標

。肝硬化腹水在中醫(yī)學中歸屬于“鼓脹”范疇，由“黃疸”、“積聚”等失治發(fā)展而來，肝脾腎3臟俱損，形成氣滯、血瘀、水阻的病理改變

。本研究發(fā)現(xiàn)，CA125在水濕內(nèi)阻證中的表達水平遠高于其他證型，CA125水平與肝硬化的辨證分型具有相關(guān)性，尤其對于水濕停聚為主要證候的證型更為敏感，是水濕泛溢的生物學標志。究其原因，該證水濕之邪內(nèi)聚腹中，腹脹如鼓，其為水邪之盛，而大量腹水導致的腹膜牽拉可能與CA125升高相關(guān)。

綜上所述，CA125與乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)證型之間存在一定聯(lián)系，在具有水停病理因素的證型中表達水平升高明顯。但因本研究樣本量不大，且代償期肝硬化患者比例較大，部分證型例數(shù)偏少，導致本研究局限性較大。推動多中心、多角度、大樣本的研究，尋找“病證結(jié)合”的合適切入點，對更好地指導乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)辨證施治具有積極的意義。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]．中華肝臟病雜志,2015,23(12):888-905.

[2] 中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會.肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2011,19(4):277-279.

[3] 葛均波,徐永健,王辰.內(nèi)科學[M].第9版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2019:346.

[4] 郝堯坤,邵明義,姬丹,等.乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)證型與門脈血流動力學參數(shù)及Child-Pugh分級相關(guān)性分析[J].中醫(yī)研究,2019,32(4):12-14.

[5] 謝芳,喬飛,隋云華. 肝硬化中醫(yī)辨證分型與Child-Pugh分級相關(guān)性研究[J].江蘇中醫(yī)藥,2011,43(3):27-28.

[6] 徐峰,王娟,王靜, 等.乙肝后肝硬化中醫(yī)證型與IL-6、IL-28B及TNF-α表達的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2017,26(3):245-247,251.

[7] 靳天怡,劉汶.肝硬化中醫(yī)證型與生物學指標相關(guān)性近10年研究進展[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2020,13(1):163-168.

[8] 楊桂強,劉文超.血清CA125在肝硬化患者中的臨床意義及相關(guān)因素分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2017,27(12):1743-1745.

[9] 王亞紅,吉興旺.劉鐵軍教授對肝硬化腹水病因病機的認識[J].中國醫(yī)藥指南,2016,14(14):200-201,202.