血小板參數(shù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)性研究

江君生，盧紅艷，朱少軒，金杰，張瑜

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的慢性肺部疾病。近年來(lái)，由于圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)進(jìn)步、肺表面活性物質(zhì)及呼吸機(jī)使用，極低出生體重兒出生率和存活率顯著提升，BPD發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[1]，其嚴(yán)重影響著早產(chǎn)兒的存活和預(yù)后。然而，目前BPD仍缺乏有效的防治措施[2]。因此，尋找預(yù)測(cè)BPD風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，探討B(tài)PD的發(fā)病機(jī)制，有助于臨床更早預(yù)防、診斷和治療BPD，從而改善早產(chǎn)兒預(yù)后和生存質(zhì)量。血常規(guī)是臨床上應(yīng)用最多的參數(shù)，其包含白細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、血小板系的相關(guān)參數(shù)，是所有患者入院后的常規(guī)檢查，其中血小板系包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)和血小板質(zhì)量指數(shù)(PMI)，近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，具有易于獲取、無(wú)須增加患兒創(chuàng)傷等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒平均血小板體積與BPD和腦室出血發(fā)生有關(guān)[3]，還有一些研究發(fā)現(xiàn)血小板下降的幅度與膿毒癥患兒的預(yù)后具有相關(guān)性，下降幅度越大，患兒預(yù)后越差[4]。然而，早產(chǎn)兒出生后血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與BPD相關(guān)性的研究報(bào)道仍較少見(jiàn)。因此，本研究回顧性分析江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院收治的胎齡<32周早產(chǎn)兒出生后血小板參數(shù)，探討早產(chǎn)患兒出生后血小板參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化與BPD的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2021年3月我院新生兒內(nèi)科收治的胎齡<32周早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 入院時(shí)日齡>1 d；② 出生后4周內(nèi)死亡或放棄治療；③ 出生后接受外科手術(shù)；④ 先天性畸形或遺傳代謝異常；⑤ 直系親屬有血小板疾病新生兒或患有血小板減少癥新生兒；⑥ 新生兒敗血癥及重度窒息患兒。BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2000年美國(guó)國(guó)立兒童健康與人類發(fā)育研究所制定的BPD的診斷和分度標(biāo)準(zhǔn)，即吸氧至少28 d，對(duì)于胎齡<32周患兒，在矯正胎齡36周時(shí)進(jìn)行評(píng)估[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 ① 圍生期指標(biāo)包括孕婦年齡、妊娠方式、孕產(chǎn)婦并發(fā)癥如妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病、胎膜破裂、產(chǎn)前類固醇的應(yīng)用、分娩方式。② 臨床指標(biāo)包含出生胎齡、出生體重、Apgar評(píng)分、性別、肺表面活性物質(zhì)使用、機(jī)械通氣(有創(chuàng)輔助通氣+無(wú)創(chuàng)輔助通氣)時(shí)間超過(guò)14 d；住院期間的原發(fā)疾病和并發(fā)癥包括小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫綜合征，腦室出血(3、4級(jí))，有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，肺動(dòng)脈高壓，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，以上資料來(lái)自醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)。小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室出血(3、4級(jí))及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，以上疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》[6]。有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉定義為動(dòng)脈導(dǎo)管直徑>1.5 mm，存在逆行降主動(dòng)脈血流，左房/主動(dòng)脈根部直徑>1.3[7]。肺動(dòng)脈高壓定義為肺動(dòng)脈收縮壓大于體循環(huán)收縮壓的2/3或>35 mmHg；或存在心房或動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流[8]。

1.2.2 血常規(guī)參數(shù)的收集 通過(guò)查閱病歷記錄患兒出生后第1天、第1周、第2周、第3周血小板參數(shù)，包括PLT、MPV、PMI(PMI=PLT×MPV)、PDW，如患兒在同一周內(nèi)多次監(jiān)測(cè)其參數(shù)值，則取此參數(shù)的均值。因非BPD患兒大多在出生后21 d內(nèi)出院，因此本研究未對(duì)出生后第4周患兒血小板檢測(cè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用SysmexXN-350血細(xì)胞分析儀及日本希森美康配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

2015年1月至2021年3月我院新生兒科共收治胎齡<32周早產(chǎn)兒236例，應(yīng)用排除標(biāo)準(zhǔn)后共224例納入本研究，其中BPD組48例，非BPD組176例，其臨床特征見(jiàn)表1。BPD組機(jī)械通氣時(shí)間>14 d的概率、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺泡表面活性物質(zhì)應(yīng)用均較非BPD組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BPD組胎齡及出生體重均較非BPD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、分娩方式、1 min及5 min Apgar評(píng)分、肺動(dòng)脈高壓、腦室出血(3、4級(jí))、孕婦年齡、高血壓、糖尿病、胎膜早破發(fā)生率比較無(wú)明顯差異。

表1 BPD組與非BPD組臨床資料比較

2.2 兩組患兒血小板參數(shù)比較

BPD組與非BPD組出生后血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)變化比較見(jiàn)表2。BPD患兒與非BPD患兒出生后PDW未見(jiàn)明顯差異。BPD患兒出生后第1天 MPV較非BPD組升高，出生后第1周及第2周MPV較非BPD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。BPD患兒出生后第1天 PLT及PMI較非BPD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

表2 BPD和非BPD患兒血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)比較

2.3 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD多因素分析

通過(guò)單因素分析篩選出BPD相關(guān)因素，多因素Logistic回歸分析顯示，胎齡(OR=0.67，95%CI: 0.54～0.81)，第1天PMI(OR=0.91，95%CI: 0.85～0.95)，第1天PLT(OR=0.96，95%CI: 0.92～0.99)是BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD高危因素Logistic回歸分析

2.4 患兒出生后第1天PMI及PLT預(yù)測(cè)BPD的價(jià)值

分析患兒出生后第1天PMI及PLT預(yù)測(cè)BPD的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)PMI(AUC=0.766，95%CI: 0.681～0.855，P<0.01)預(yù)測(cè)BPD價(jià)值較PLT高(AUC=0.668，95%CI: 0.566～0.770，P<0.01)。PLT診斷臨界值為205×109/L，預(yù)測(cè)BPD的敏感性和特異性為65.1%和66.7%，PMI診斷臨界值為2 165 fL/nL，預(yù)測(cè)BPD的敏感性和特異性為73.4%和76.3%。見(jiàn)表4和圖1。

表4 出生后第1天PLT及PMI預(yù)測(cè)BPD的價(jià)值分析

圖1 出生后第1天PMI及PLT預(yù)測(cè)BPD的ROC曲線

3 討論

近年來(lái)，由于極早早產(chǎn)兒發(fā)病率和存活率增加，BPD發(fā)病率也隨之上升。已有研究報(bào)道[9]，胎齡、出生體重及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉都是BPD的危險(xiǎn)因素，但利用血小板參數(shù)預(yù)測(cè)BPD風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較為少見(jiàn)。本研究分析了早產(chǎn)兒出生后血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)變化，并進(jìn)一步探討這些參數(shù)與BPD之間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)出生后第1天PLT和PMI亦是BPD患兒獨(dú)立危險(xiǎn)因素，出生后PLT及PMI對(duì)預(yù)測(cè)BPD發(fā)生有一定的價(jià)值。

近年來(lái)隨著對(duì)BPD的深入研究，發(fā)現(xiàn)肺泡化和肺血管發(fā)育異常在BPD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[10]。肺泡及肺血管的發(fā)育過(guò)程中牽涉到許多細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等，這些生長(zhǎng)因子在肺發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)肺泡和肺血管的生成[11]。血小板具有修復(fù)受損血管的作用，當(dāng)血管內(nèi)皮受損，暴露出內(nèi)皮下基質(zhì)成分，如血管性血友病因子等，血小板通過(guò)與血管性血友病因子結(jié)合，引起血小板活化，活化后的血小板釋放出內(nèi)部顆粒中的物質(zhì)，包括黏附蛋白、生長(zhǎng)因子和促凝血因子，促進(jìn)血小板聚集，參與受損血管的修復(fù)，促進(jìn)肺部血管的生成[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，BPD 患兒出生后第1天PLT較非BPD組顯著降低，與Chen等[13]的研究結(jié)果一致，提示血小板減少患兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非BPD患兒增加，推測(cè)可能與血小板減少導(dǎo)致其分泌生長(zhǎng)因子減少，影響肺泡化和肺血管發(fā)育有關(guān)，這些在Oak等[14]的研究中進(jìn)一步得到證實(shí)，發(fā)現(xiàn)BPD患兒PDGF、VEGF、TGF等因子減少，并與肺血管發(fā)育異常有關(guān)。

MPV是反映血小板大小的參數(shù)，可作為血小板功能和活性標(biāo)志，其大小反映了血小板的活性，MPV大的血小板活性增強(qiáng)，同時(shí)含有豐富的酶與顆粒，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[15]。Cekmez等[16]對(duì)胎齡<34周早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，MPV增加是BPD的危險(xiǎn)因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，BPD患兒較非BPD患兒出生后1天具有較高的MPV，而在出生后的第1周及第2周BPD患兒MPV較非BPD患兒低。不同時(shí)間點(diǎn)，BPD患兒MPV可能隨著日齡而動(dòng)態(tài)變化，早期MPV較非BPD患兒大，后期MPV較小?？赡艿脑蚴窃缙贛PV血小板活性增加，含有豐富的酶與顆粒，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[15]，而后期可能由于MPV減小，血小板活性降低，不能釋放出較多的生長(zhǎng)因子，影響到肺泡及血管的發(fā)育，但本研究屬于回顧性研究，其確切的機(jī)制還有待更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

與單純的PLT相比，PMI可同時(shí)利用PLT和MPV兩個(gè)參數(shù)，可更準(zhǔn)確反映血小板功能[17]。Okur等[17]研究報(bào)道，有腦室出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、BPD的早產(chǎn)兒與沒(méi)有這些疾病的早產(chǎn)兒相比，具有較低PMI。有研究表明[18]，血小板分泌的生長(zhǎng)因子，如VEGF、PDGF等隨著PMI的增加而升高。本研究也發(fā)現(xiàn)，與非BPD患兒相比，BPD患兒具有較低的PMI，并且PMI預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的價(jià)值較PLT高。推測(cè)PMI低的患兒具有較低VEGF等細(xì)胞生長(zhǎng)因子，而VEGF等生長(zhǎng)因子與肺泡化和肺血管發(fā)育異常的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，因此較低PMI可能促進(jìn)BPD的發(fā)生。

PDW是一個(gè)可以直接反映血小板體積離散程度和變異性的參數(shù)，PDW值升高表明血小板活性增加[19]。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，較高的PDW與器官功能衰竭相關(guān)，入院時(shí)的PDW是持續(xù)性器官衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與患兒預(yù)后有關(guān)，但入院后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未發(fā)現(xiàn)BPD組與非BPD組的PDW存在明顯差異，考慮與本院收治的BPD患兒大多預(yù)后良好，并未出現(xiàn)多器官功能衰竭有關(guān)。

綜上所述，早產(chǎn)兒出生后1天的PLT和PMI是BPD患兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床工作中需要早期預(yù)防，并及早進(jìn)行干預(yù)，雖然本研究探討了血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與BPD的相關(guān)性，但目前對(duì)于血小板參數(shù)的研究大多屬于回顧性研究，其中存在無(wú)法避免的偏倚，如果要提高血小板參數(shù)與BPD關(guān)系的證據(jù)等級(jí)，需要進(jìn)行多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證其與BPD的相關(guān)性。