非小細(xì)胞肺癌中TTF-1、CK5/6、Ki-67的表達(dá)及與臨床病理的關(guān)系

張景瑞 李湘奇

摘要：非小細(xì)胞肺癌是發(fā)生于肺部上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，具有增值速度慢、擴(kuò)散速度慢的疾病特點(diǎn)，患者早期不易察覺(jué)和診斷。因此，非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)多為中晚期，臨床治療難度較大，患者5年內(nèi)生存率較低，預(yù)后質(zhì)量較低。隨著臨床醫(yī)療水平發(fā)展，越來(lái)越多的醫(yī)師開(kāi)始探討非小細(xì)胞肺癌患者早期疾病診斷方法，以早期診斷患者疾病，有利于患者早期治療，改善其疾病發(fā)展，改善患者生存質(zhì)量。本次研究，主要分析了非小細(xì)胞肺癌患者疾病發(fā)展特點(diǎn)，分析 TTF-1、CK5/6、Ki-67指標(biāo)臨床診斷的價(jià)值的應(yīng)用效果，敘述如下。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞癌， TTF-1， CK5/6， Ki-67

【中圖分類(lèi)號(hào)】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）06--02

引言

肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞癌（LCC），其中非小細(xì)胞肺癌是肺癌患者常見(jiàn)表現(xiàn)類(lèi)型，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者，臨床需早期給予手術(shù)治療、化療、靶向治療，以改善患者病情發(fā)展，提高其預(yù)后質(zhì)量，但在研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者早期疾病診出率低，患者治療難度較大，預(yù)后質(zhì)量不理想，因此，非小細(xì)胞癌患者的臨床診斷方法也受到廣泛關(guān)注。非小細(xì)胞肺癌臨床常采用纖維支氣管鏡活檢及經(jīng)皮肺穿刺活檢來(lái)獲取病灶細(xì)胞，取得病理標(biāo)本進(jìn)行診斷分析，具有一定的診斷效果，但對(duì)于低分化患者來(lái)說(shuō)，臨床具有一定的誤診率，影響患者早期治療，研究發(fā)現(xiàn)，免疫組化分析在患者疾病診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，本次研究，主要分析了TTF-1、CK5/6、Ki-67指標(biāo)表達(dá)情況與患者疾病發(fā)展的相關(guān)性，為患者早期疾病診斷提供數(shù)據(jù)支持。

1. 非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)

據(jù)流行病學(xué)顯示，肺癌時(shí)全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤疾病之一，且其發(fā)病率、致死率呈逐年上升趨勢(shì)發(fā)展，威脅患者生命健康。對(duì)于男性患者來(lái)說(shuō)，肺癌疾病多發(fā)生于中老年患者，也是男性發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤;對(duì)于女性患者來(lái)說(shuō)，肺癌致死率排名第四，發(fā)病率僅次于乳腺癌和宮頸癌，因此肺癌疾病對(duì)患者的生命威脅也是非常大的[1]。分析非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)病原因顯示，患者無(wú)明確的發(fā)病原因，但多于環(huán)境因素、自身因素長(zhǎng)期相互作用有關(guān)，其中環(huán)境因素主要包括吸煙、職業(yè)因素、環(huán)境污染等;自身因素主要包括患者的年齡、遺傳、免疫、營(yíng)養(yǎng)狀況等。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素常常是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的始動(dòng)因素，而患者年齡、遺傳、免疫、營(yíng)養(yǎng)狀況等與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病、疾病進(jìn)展相關(guān)[2]。因此，臨床可通過(guò)患者遺傳、免疫指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)狀況分析患者疾病情況，評(píng)價(jià)患者預(yù)后質(zhì)量。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌疾病來(lái)說(shuō)，腺癌和鱗癌是其最常見(jiàn)的兩種組織學(xué)亞型，臨床也主要從鱗癌、腺癌疾病分類(lèi)，為患者提供針對(duì)性治療、護(hù)理干預(yù)，雖取得一定的研究成果，但非小細(xì)胞肺癌疾病的治愈率仍不理想，其五年平均生存率不足20%，分析其原因多與患者就治時(shí)間較晚，耽誤其最佳治療時(shí)間有關(guān)[3]。因此，臨床需盡早診斷患者疾病發(fā)展情況，準(zhǔn)確區(qū)分肺癌的組織學(xué)類(lèi)型、疾病進(jìn)展，對(duì)提高患者治療效果，降低肺癌的病死率有重要意義。

2. 免疫組化指標(biāo)的應(yīng)用特點(diǎn)

免疫組化又稱(chēng)為免疫組織化學(xué)技術(shù)，主要是采用抗體和抗原之間的特異性結(jié)合反應(yīng)，來(lái)檢測(cè)組織或細(xì)胞中的某種化學(xué)物質(zhì)，將此作為抗原或半抗原，通過(guò)免疫動(dòng)物后獲得特異性的抗體，再以此抗體去探測(cè)組織或細(xì)胞中的同類(lèi)的抗原物質(zhì)，用化學(xué)反應(yīng)使標(biāo)記抗體的顯色劑顯色來(lái)確定組織細(xì)胞內(nèi)抗原情況，對(duì)其進(jìn)行定位、定性及相對(duì)定量的研究，達(dá)到檢測(cè)目的[4]。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌疾病可通過(guò)免疫組化來(lái)判斷其組織分型，并有效追蹤非小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)行為，從而在患者臨床診斷、治療中提供幫助[5]。TTF-1、CK5/6、Ki-67這三項(xiàng)指標(biāo)為肺癌免疫組化常見(jiàn)指標(biāo)，對(duì)于肺癌診斷和組織分型有著重要作用。

2.1 TTF-1

甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）是在甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子，也是甲狀腺組織中具有特異性的分子標(biāo)記物，分析其作用顯示，TTF-1能夠有效控制甲狀腺秋代表、過(guò)氧化物酶以及血清降鈣素等疾病的表達(dá)，因此常用于判斷甲狀腺組織疾病，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[6]。隨著臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展，在人體腦部、肺部中也發(fā)現(xiàn)TTF-1的表達(dá)，在腦部主要分布于下丘腦、垂體等腦組織，在肺部主要分布于終末呼吸道，據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在肺發(fā)育過(guò)程中，TTF-1 對(duì)構(gòu)成、建立肺組織形態(tài)起著至關(guān)重要的作用，若TTF-1表達(dá)破壞，會(huì)導(dǎo)致肺組織發(fā)育不全、支氣管瘺、肺功能異常等情況[7]。因此，對(duì)于肺部疾病可采用TTF-1表達(dá)進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn)，TTF-1是肺腺癌最常用的免疫標(biāo)志物之一，據(jù)臨床病理學(xué)研究顯示，約有 75%-85%的肺腺癌患者呈現(xiàn)彌漫性陽(yáng)性，具有較高的敏感性，因此，TTF-1經(jīng)常用于臨床分辨肺腺癌和肺鱗癌，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[8]。同時(shí)，臨床約有20%的肺腺癌患者未表達(dá)TTF-1，分析其原因可能與癌細(xì)胞低分化有關(guān)或診斷誤差有關(guān)，由TTF-1 單一診斷并不能完全排除肺腺癌。

2.2 CK5/6

細(xì)胞角蛋白5/6（Cytokeratin-5/6）是一種酸性多肽物質(zhì)，主要包含有CK5、CK6 兩種分子，為高分子量，表達(dá)于上皮細(xì)胞和黏膜的鱗狀上皮，但是在大部分單層腺上皮細(xì)胞幾乎不表達(dá)，因此可用于非小細(xì)胞肺癌鱗癌和腺癌疾病的鑒別診斷。臨床病例研究顯示，CK5/6在75%-100%肺鱗癌患者中表達(dá)，同時(shí)有30%左右患者呈局灶性低水平表達(dá)，具有較高的診斷敏感性[9]。同時(shí)CK5/6 在患者非小細(xì)胞癌癥表達(dá)具有特異性，在段楚驍[10]研究中顯示，CK5/6陽(yáng)性在男性、吸煙患者在呈高表達(dá)，同時(shí)分化程度越高、腫瘤體積更大或病灶受累范圍更大患者，其CK5/6陽(yáng)性表達(dá)顯著升高，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和 TNM 分期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，均有較高的應(yīng)用價(jià)值，也體現(xiàn)了CK5/6在非小細(xì)胞肺癌患者疾病診斷、治療中的重要意義。

2.3 Ki-67

Ki-67是單克隆抗體Ki-67的抗原標(biāo)志物，也是與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)，因此，臨床可用以表示瘤細(xì)胞增殖標(biāo)志物，臨床可通過(guò)檢查Ki-67抗原含量，分析其蛋白表達(dá)水平，從而判斷病灶細(xì)胞增殖活性情況，判斷病灶瘤惡性程度。臨床分析顯示，Ki-67的數(shù)值越大，患者惡性腫瘤疾病程度越嚴(yán)重，同時(shí)臨床治療難度越大，若患者治療后Ki-67水平有明顯降低，趨近于10%，也說(shuō)明患者病情逐步好轉(zhuǎn)，趨于正常狀態(tài)，若患者Ki-67水平無(wú)明顯改善，或其數(shù)值超過(guò)30%，則表示患者病灶腫瘤有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此，Ki-67指標(biāo)檢測(cè)在患者臨床疾病診斷、治療效果、預(yù)后質(zhì)量分析中具有較高應(yīng)用價(jià)值[11-12]。此外，臨床研究顯示， 在患者治療后，患者治療效果評(píng)價(jià)中，不能僅采用Ki-67指標(biāo)評(píng)價(jià)患者治療效果，容易出現(xiàn)診斷誤差情況，影響患者早期治療、干預(yù)，嚴(yán)重者威脅其生命健康。在馬禮鴻[13]研究中顯示，Ki-67抗原高表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤直徑、組織學(xué)分類(lèi)均無(wú)明顯相關(guān)性，在分化程度、疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有明顯相關(guān)性，且均為正相關(guān)。在張春節(jié)[14]研究中顯示，Ki-67的表達(dá)與患者年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型及轉(zhuǎn)移方式無(wú)明顯相關(guān)，與疾病分期、分化程度具有明顯相關(guān)性，分析兩則研究結(jié)果差異情況，可能與樣本選擇、研究量不同有關(guān)，因此，臨床不能采用Ki -67指標(biāo)單一檢測(cè)，需給予綜合分析研究。

3. 非小細(xì)胞肺癌疾病特點(diǎn)分析

3.1 非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)分型特點(diǎn)分析

非小細(xì)胞肺癌臨床主要分為鱗癌和腺癌兩種組織學(xué)分型，其病理類(lèi)型、分化程度、臨床治療方法均有明顯差異。其中肺鱗癌是表現(xiàn)于肺支氣管內(nèi)的鱗狀細(xì)胞癌，主要分為角化型肺鱗癌、非角化性鱗癌和基底樣鱗癌，患者臨床主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛等呼吸道癥狀，其中發(fā)熱是患者臨床常見(jiàn)的癥狀，伴隨有炎癥情況，導(dǎo)致患者早期誤診為感冒、支氣管炎、肺炎疾病，采用常規(guī)抗感染藥物治療并不能起到明顯效果，導(dǎo)致患者病情延遷，疾病進(jìn)展，臨床治療難度增大[15]。隨著患者病情發(fā)展，患者容易出現(xiàn)肺炎、肺不張、支氣管黏液分泌改變等情況，導(dǎo)致咳嗽、咯血、胸痛癥狀，嚴(yán)重者合并有呼吸困難、氣管-食管瘺情況，導(dǎo)致患者食欲不振，體重下降。而肺腺癌主要表現(xiàn)為支氣管黏膜上皮細(xì)胞或黏液腺中，根據(jù)其病灶分型分為實(shí)體狀、乳頭狀、浸潤(rùn)性三種組織分型?；颊咴缙跓o(wú)明顯癥狀，隨著疾病進(jìn)展，周?chē)鞴俳?rùn)、壓迫后，患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、咯血、等癥狀嚴(yán)重者患者向腦部、關(guān)節(jié)、臟器、關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移，威脅患者生命健康。臨床研究顯示，肺鱗癌、肺腺癌患者早期診出率較低，確診多為中晚期，臨床常采用手術(shù)治療干預(yù)，并根據(jù)患者疾病情況給予放療、靶向治療、免疫治療等輔助治療方式，改善患者病情發(fā)展。

3.2 非小細(xì)胞肺癌分化程度情況分析

細(xì)胞分化是指一個(gè)或一種細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂增殖產(chǎn)生的后代，其生理功能、形態(tài)變化均呈穩(wěn)定性差異變化的過(guò)程[16]。對(duì)于該類(lèi)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，細(xì)胞分裂增殖后其形態(tài)結(jié)果、生活特征、生理功能具有差異和相似，能夠有效不錯(cuò)機(jī)體衰老、死亡的細(xì)胞，以維持人體身長(zhǎng)的生理功能，其中低分化細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞為胚胎細(xì)胞、分生組織細(xì)胞、干細(xì)胞等，具有持續(xù)性分化、增殖的作用，而高分化細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞喪失其分化增殖功能。非小細(xì)胞肺癌根據(jù)其分化程度可分為高分化，中分化，低分化情況，其中高分化非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療難度小，治療效果理想，術(shù)后患者癌細(xì)胞復(fù)發(fā)率低，預(yù)后質(zhì)量較高;低分化非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療難度大，術(shù)后需根據(jù)患者機(jī)體耐受期間給予放療、化療治療，定期復(fù)診其疾病狀態(tài)，以提高患者臨床治療效果[17]。

3.3 非小細(xì)胞肺癌pTNM分期情況分析

pTNM分期是癌癥病理學(xué)分期的主要方法，主要通過(guò)患者病理組織和周?chē)牧馨徒Y(jié)組織進(jìn)行病理學(xué)分析，判斷惡性腫瘤疾病進(jìn)展、浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍情況，判斷患者疾病學(xué)分期，從而有利于患者臨床治療干預(yù)方法的確定。對(duì)于非小小鮑肺癌患者臨床常采用TNM分期，其中T表示為原發(fā)腫瘤，根據(jù)病灶腫瘤大小分為T(mén)1-T4期，其中T1期是指患者惡性腫瘤直徑<3cm，周?chē)@肺組織和臟層胸膜，無(wú)明顯浸潤(rùn)情況，其周?chē)馨徒Y(jié)無(wú)發(fā)生專(zhuān)業(yè)。T2是指患者惡性腫瘤直徑在3-5cm，周?chē)M織器官有侵犯，但未就侵及到隆突;T3期是指患者惡性腫瘤直徑5-7cm，或病灶腫瘤直接侵犯了胸壁、膈神經(jīng)情況，經(jīng)影像學(xué)診斷可發(fā)現(xiàn)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié);T4期是指患者惡性腫瘤直徑>7cm，侵犯了心臟、大血管、隆突、喉返神經(jīng)、主氣管、食管等組織，可觀察患者肺葉上有癌結(jié)節(jié)。N表示患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，分為N1-N3期，N1是指患者病灶轉(zhuǎn)移到同側(cè)支氣管或支氣管肺門(mén)淋巴結(jié)，或是腫瘤直接侵犯肺內(nèi)淋巴結(jié);N2是指病灶轉(zhuǎn)移到同側(cè)的縱隔、隆突下淋巴結(jié);N3是指病灶累積到同側(cè)或?qū)?cè)的鎖骨上淋巴結(jié)，或?qū)?cè)的肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)。M表示病灶呈遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)其轉(zhuǎn)移情況分為M1a-M1c期，Mla表示向胸腔內(nèi)器官組織轉(zhuǎn)移;M1b表示向遠(yuǎn)處臟器的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶;M1c表示向遠(yuǎn)處多臟器轉(zhuǎn)移或但臟器多處轉(zhuǎn)移。分析顯示，N期患者臨床治療效果、預(yù)后質(zhì)量最高，M期臨床治療難度最大，且多采用化療、放療治療維持其生存期，患者預(yù)后質(zhì)量最低。

3.4 非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度情況分析

癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤進(jìn)展的主要路徑，當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到周?chē)牧馨凸?，容易沿著淋巴管轉(zhuǎn)移到下一站淋巴結(jié)，最后進(jìn)入血管，發(fā)生全身性的轉(zhuǎn)移，威脅患者生命安全。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為N-M期，多處于晚期患者，臨床采用手術(shù)切除治療并不能完全清除病灶，需要根據(jù)患者病灶轉(zhuǎn)移情況，采用化療、放療、靶向治療、免疫治療等方式干預(yù)病灶發(fā)展，挽救患者生命安全。

4. 免疫組化指標(biāo)表達(dá)與患者疾病發(fā)展的相關(guān)性分析

近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌患者臨床診斷、治療技術(shù)發(fā)展迅速，能夠在早期分析患者疾病情況，給予針對(duì)性治療干預(yù)，以挽救患者生命健康，其診斷方法包括影像學(xué)技術(shù)、病理活檢技術(shù)、免疫組化技術(shù)，其中影像學(xué)診斷常采用CT技術(shù)觀察患者病灶形態(tài)、大小、侵襲、血流情況，通過(guò)計(jì)算機(jī)重建可分析患者病灶良惡性情況，便于后續(xù)治療干預(yù)，但臨床診斷顯示，對(duì)于隱匿灶、微小灶具有一定的誤差率，導(dǎo)致早期診斷效果不理想，耽誤患者臨床治療。病理活檢技術(shù)通過(guò)分析患者病灶組織進(jìn)行分析，具有較高的診斷價(jià)值，但活檢組織準(zhǔn)確性直接影響患者臨床診斷效果，同時(shí)其診斷質(zhì)量與病理醫(yī)師專(zhuān)業(yè)能力有直接聯(lián)系，其診斷具有較高的難度。而免疫組化指標(biāo)能有效觀察惡性腫瘤組織分子學(xué)改變情況，用于早期診斷患者疾病狀況具有較高的診斷效果，在陳珍珠、張丹、袁艷龍[18-20]研究報(bào)告也顯示，免疫組化指標(biāo)診斷在非小細(xì)胞肺癌患者疾病診斷和發(fā)展中均有重要的應(yīng)用價(jià)值，能夠鑒別患者組織學(xué)分型、病灶分化、分期情況，從而輔助臨床治療，對(duì)改善患者預(yù)后質(zhì)量有重要促進(jìn)作用。

5. 總結(jié)

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌疾病是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一，威脅患者的生命健康，其發(fā)病率和致死率在逐年增高。臨床可采用免疫組化指標(biāo)TTF-1、CK5/6、Ki-67進(jìn)行肺癌早期診斷，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可以幫助臨床醫(yī)師及早確診疾病，為提高患者臨床治療效果和預(yù)后質(zhì)量提供幫助，臨床具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

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