中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)在化妝品中的應(yīng)用

在當(dāng)今的科技時(shí)代，美學(xué)與一個(gè)人的智慧和勤奮的品質(zhì)一起發(fā)揮著重要的作用。世界各地的男人和女人都很關(guān)心他們的外表和風(fēng)格，每個(gè)人都想看起來和感覺自己的年輕和美麗。美被定義為“一種讓審美感官感到愉悅的品質(zhì)的組合”[1]。人們對(duì)美的孜孜以求，產(chǎn)生了專門為美服務(wù)的產(chǎn)品，也就是常說的“化妝品”，提到化妝品那就離不開中藥經(jīng)皮給藥。

中藥經(jīng)皮給藥是指采用適宜的方法和基質(zhì)將中藥制成專供外用的劑型施于皮膚（患處或相應(yīng)經(jīng)穴），通過皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)或作用于皮膚局部產(chǎn)生藥效，及通過經(jīng)穴效應(yīng)發(fā)揮藥效，達(dá)到相應(yīng)治療目的的給藥系統(tǒng)[2]。中藥經(jīng)皮給藥起效部位包括局部起效、經(jīng)穴起效及局部給藥起效全身作用（內(nèi)病外治）?；瘖y品是指以涂抹、噴灑或者其他類似方法，散布于人體表面的任何部位，如皮膚、毛發(fā)、指趾甲、唇齒等，以達(dá)到清潔、保養(yǎng)、美容、修飾和改變外觀，或者修正人體氣味，保持良好狀態(tài)為目的的化學(xué)工業(yè)品或精細(xì)化工產(chǎn)品[3]?；瘖y品起效部位包括局部起效及經(jīng)穴起效兩部分。目前市場(chǎng)上的化妝品基本都屬于局部起效，以經(jīng)穴起效的化妝品仍是空白。從這個(gè)意義上講，化妝品屬于經(jīng)皮給藥的范疇，是專為美麗服務(wù)的經(jīng)皮給藥制劑。相對(duì)于經(jīng)皮給藥，化妝品更強(qiáng)調(diào)其安全性、穩(wěn)定性、易用性。

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)的發(fā)展

中藥經(jīng)皮給藥歷史悠久，最早的文字記載出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，載曰“桂心漬酒，以慰寒痹”。張仲景所著《金匱要略》中有“病在頭中寒濕，故鼻塞，內(nèi)藥鼻中則愈”的記載。晉代葛洪《肘后備急方》記載了用生地黃搗爛外敷治傷，并收錄了斷續(xù)膏、丹參膏等膏藥。唐代孫思邈所著《肘后備急方》收載外治方1200 余首，涉及內(nèi)、外、婦、兒等科。宋代《太平惠民和劑局方》已經(jīng)有可用于局部治療的膏藥。明朝李時(shí)珍所著《本草綱目》中亦收載了大量經(jīng)皮給藥外治法，僅小兒外治方就有232 首，其中還包括了穴位療法的內(nèi)容。

清代是傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥的鼎盛及成熟時(shí)期，出現(xiàn)了徐靈胎、程鵬程、吳師機(jī)等內(nèi)病外治的名家。清代徐靈胎曾曰：“用膏貼之，鼻塞其氣，使藥性從毛孔而入腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”，對(duì)皮膚吸收的機(jī)制進(jìn)行了初步闡述。清代程鵬程篡輯了外治法專著《急救廣生集》，匯集了嘉慶之前千余年的外治經(jīng)驗(yàn)和大法，選方1500 余首，涉及雜癥、急癥、奇癥、婦科、幼科、骨科等。清代吳師機(jī)所著《外治醫(yī)說》是一部以中醫(yī)學(xué)理法方藥為理論依據(jù)，而以外治法為主要內(nèi)容的臨床著作。書中強(qiáng)調(diào)：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦內(nèi)治之藥。所異者，法耳?！眳鞘仙朴猛庵畏ǎ绕渖瞄L用膏藥治病，他認(rèn)為“膏可統(tǒng)治百病”，發(fā)展了膏藥的治療范圍。

近代以來，隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步和藥用新輔料的出現(xiàn)，尤其是高分子材料的應(yīng)用，出現(xiàn)了以水性材料為主要基質(zhì)的新型中藥經(jīng)皮給藥制劑，如涂膜劑，膜劑，凝膠貼膏（原巴布劑）、噴霧劑、貼膏、貼片等中藥經(jīng)皮給藥制劑。在最新的研究成果中，又出現(xiàn)了納米載體——經(jīng)皮給藥制劑構(gòu)建的新型復(fù)合經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，用以解決難溶性藥物與水溶性基質(zhì)相容性的問題，增加藥物的經(jīng)皮滲透特性，增強(qiáng)中藥經(jīng)皮給藥制劑體系的穩(wěn)定性。常見的納米載體- 經(jīng)皮給藥制劑復(fù)合體系包括中藥微乳——凝膠貼膏經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，中藥微乳——凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，中藥微乳——原位凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，中藥脂質(zhì)體——凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，中藥醇質(zhì)體- 噴霧劑經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

中藥經(jīng)皮給藥制劑

中藥經(jīng)皮給藥制劑種類繁多，《中國藥典》2020 版[4]收錄經(jīng)皮給藥制劑20 種，包括眼用制劑、鼻用制劑、栓劑、軟膏劑乳膏劑、吸入制劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、搽劑、涂劑、涂膜劑、酊劑、貼劑、貼膏劑、膜劑、耳用制劑、洗劑、沖洗劑、灌腸劑、膏藥。與化妝品關(guān)系比較緊密的劑型有軟膏劑乳膏劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、搽劑、涂劑、涂膜劑、膜劑、凝膠貼膏劑、洗劑、沖洗機(jī)。化妝品中則分成了六大體系：水劑體系、皮膚護(hù)理乳霜體系、面膜體系、防曬化妝品體系、祛斑化妝品體系、毛發(fā)護(hù)理乳霜體系等。

軟膏劑系指原料藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的均勻的半固體外用制劑。因原料藥物在基質(zhì)中分散狀態(tài)不同，分為溶液型軟膏劑和混懸型軟膏劑。乳膏劑系指原料藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻半固體制劑;乳膏劑由于基質(zhì)不同，可分為水包油型乳膏劑和油包水型乳膏劑。噴霧劑系指原料藥物或與適宜輔料填充于特制的裝置中制成的軟膏劑，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)，或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，直接噴至腔道黏膜或皮膚等的制劑。噴霧劑按內(nèi)容物組成分為溶液型、乳狀液型或混懸型。

氣霧劑系指原料藥物或原料藥物和附加劑與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴至腔道黏膜或皮膚的制劑。

凝膠劑系指原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑。除另有規(guī)定外，凝膠劑限局部用于皮膚及體腔。

搽劑系指原料藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的液體制劑，供無破損皮膚揉擦用。

涂劑系指含原料藥物的水性或油性溶液、乳狀液、混懸液，供臨用前用消毒紗布或棉球等柔軟物料蘸取涂于皮膚或口腔與喉部黏膜的液體制劑，也可為臨用前用無菌溶劑制成溶液的無菌凍干制劑，供創(chuàng)傷面涂抹治療用。

涂膜劑系指原料藥物溶解或分散于含成膜材料的溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用液體制劑。

膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用。

凝膠貼膏劑系指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。常用基質(zhì)有聚丙烯酸鈉、羧甲纖維素鈉、明膠、甘油和微粉硅膠等。

洗劑系指用于清洗無破損皮膚或腔道的液體制劑，包括溶液型、乳狀液型和混懸型洗劑。

沖洗劑系指用于沖洗開放性傷口或腔體的無菌溶液。

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)在化妝品中的應(yīng)用

01微乳

微乳是光學(xué)透明、低黏性和熱力學(xué)穩(wěn)定的油和水分散體，由兩親性的界面膜如表面活性劑穩(wěn)定，通常與共表面活性劑如多羥基化合物、短鏈和中鏈醇結(jié)合[5]。根據(jù)分散特性和油/ 水假相比，它們可分為三種類型，即水包油（o/w）、雙連續(xù)和油包水（w/o）。由于皮膚角質(zhì)層的屏障功能，對(duì)潤膚霜、增白劑和抗氧化劑等化妝品的經(jīng)皮吸收率較低，微乳劑是一種有用的配方方法，它能夠比簡(jiǎn)單溶液或傳統(tǒng)劑型更好地通過皮膚輸送化妝品。應(yīng)用微乳技術(shù)上市的化妝品包括Skinlastin（Proctor &Gamble）、Nano-Lipobelle H-EQ10 cream（Mibelle Biochemistry，Switzerland）。

02脂質(zhì)

體脂質(zhì)體是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑為25～1000nm 不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體[6]。1986 年，迪奧推出了第一款脂質(zhì)體抗衰老乳膏，名為“Capture”[7]。應(yīng)用脂質(zhì)體技術(shù)開發(fā)的上市的化妝品包括Nano Breast Cream（St.Herb Cosmetics International）、Efectdu Soleil（ L’Oreal）、Revitalift DoubleLifting （Anti-wrinkle cream）（ L’Oreal）、Capture Totale（ Dior）、Marinosomes（N Moussaoui et al.）、Ageless Faceliftcream（ I-Wen Naturals）、 ROVISOME ?Retinol Mois t cosmetic ac tive（A irProducts & Chemicals Inc.）、RovisomeACE Plus（ Air Products&Chemicals Inc .）、Aquasome A E（Nikkol）、Formule liposome gel（ Payot （Fedinand Muhlens））、Symphatic 200（BiopharmG mb H）、Brookosome ?（Lo nza）、Inovi ta（Biopharm GmbH/Pharm/Apotheke）、Future per fect skin gel（Estee Lauder）。

03微針

微針為當(dāng)今大多數(shù)皮膚科醫(yī)生所熟悉的術(shù)語，自20世紀(jì)初成立以來一直在不斷發(fā)展。微針技術(shù)建立在用微型針對(duì)皮膚進(jìn)行非致病性穿刺的基礎(chǔ)上，從而刺激底層細(xì)胞增加生長因子和重要的皮膚成分膠原蛋白的產(chǎn)生[8]。相對(duì)于傳統(tǒng)的皮下注射針，微針使用時(shí)人是無痛的，因?yàn)樗鼈儾荒艽┩刚嫫?。使用微針還可以減少與使用皮下注射針頭進(jìn)行腸外分娩有關(guān)的錐蟲恐懼癥（針頭恐懼癥）。作為一種專業(yè)美容選擇，微針還克服了痤瘡、手術(shù)、瘢痕疙瘩和妊娠紋所形成的皮膚損傷造成的疤痕突出和難以對(duì)抗脫發(fā)和再生的問題。盡管可通過非侵入性技術(shù)來解決上述美容條件，包括磨皮、化學(xué)脫皮和激光治療，但它們具有脫色、皮膚瘢痕和不希望的臨床結(jié)果。常用的微針包括固體微針、涂層微針、空心微針、可溶性微針及微針液體注射系統(tǒng)等。

當(dāng)固體微針被插入和移除后，在皮膚表面形成微米級(jí)的毛孔時(shí)，它們可以被用作皮膚預(yù)處理——這些微通道作用于“戳和貼片”原理。對(duì)傳統(tǒng)可靠的微針技術(shù)的一種改進(jìn)是“刮傷和修復(fù)”過程，通過這個(gè)過程，將微投射物刮到皮膚上，產(chǎn)生微擦傷。溶液分散在貼片內(nèi)特定的微投射物上。微針貼片包含一系列固體微針，產(chǎn)生一個(gè)微孔網(wǎng)格，產(chǎn)品可以通過這些微孔輸送到皮膚進(jìn)行局部或制劑全身吸收。另一種變體是使用含有微針的滾子，當(dāng)滾子在皮膚上旋轉(zhuǎn)時(shí)，它會(huì)多次穿透角質(zhì)層。根據(jù)這一定義，市售的真皮輥用于皮膚開孔程序。

涂層微針這些基于“涂層和戳”的概念操作的微針包含一層固體微針，其中有一層含有溶液的涂層。最流行的方法是浸漬涂層，但需要精確地控制，以確保微針被充分地注入到浸漬溶液中。

空心微針是傳統(tǒng)皮下針的一個(gè)小變體。藥物的傳遞是由壓力驅(qū)動(dòng)的液體制劑的流動(dòng)來完成的。其可以通過這種技術(shù)分配到真皮層，空心微針由于其組成和脆弱性，制造起來具有挑戰(zhàn)性。

可溶性微針，其工作原理是“戳和釋放”的概念。與其他微針相比，它們易于通過微成型方法制造和使用，近年來獲得了相當(dāng)大的普及。可溶性微針是由可生物降解材料，如糖或聚合物可生物降解，并填充藥物。應(yīng)用后，微針溶解到皮膚中并釋放藥物。

微針液體注射系統(tǒng)，用于為慢性傷口提供必要的藥物濃度。微針液體注射裝置不僅可以提供快速、精確和無痛的慢性傷口輸送，而且與皮下注射針相比，還可以實(shí)現(xiàn)額外的優(yōu)勢(shì)。

目前上市的用于化妝品領(lǐng)域的微針系統(tǒng)包括DermaRoller? （DermaRoller， Germany）、Dermapen?（EquipMED ? ， Australia）、Revive ? HAP （AMIEA MED，Berlin， Germany）。

04離子導(dǎo)入

作為最古老的透皮技術(shù)之一，離子導(dǎo)入應(yīng)用一種溫和的電流來推動(dòng)分子進(jìn)入皮膚[9]。離子導(dǎo)入的基本原理是，與電極排斥相同的電荷離子，將這些離子運(yùn)送到皮膚的結(jié)構(gòu)層?；谶@一原理，通過離子導(dǎo)入傳遞的分子必須是水溶性的、離子性的，分子大小為13kDa或更少的。在制劑使用中，離子滲透裝置已被用于輸送芬太尼（Ionsys?）、舒馬曲坦（Zelrix ? ） 和利多卡因（Lido-Site ? ）。在化妝品領(lǐng)域應(yīng)用上述技術(shù)的產(chǎn)品包括WrinkleMD ? （WrinkleMD? ， CA，USA）、BioBliss ? （Iontera， Inc.， RI， USA）、NuFace? Trinity （NuFace， CA， USA） 等。

05超聲電泳

超聲電泳，也被定義為“聲電泳”，利用超過正常聽力范圍（>20kHz） 的超聲波來幫助藥物分子滲透皮膚中[10]。雖然最常用于蛋白質(zhì)傳遞（如胰島素和促紅細(xì)胞生成素），但超聲電泳也被用于美容增強(qiáng)藥妝劑通過表皮層的滲透。通常，藥物和藥妝分子的頻率范圍為20～100kHz。聲波電泳利用聲波（超聲波輻射）導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞，通過一項(xiàng)被稱為“微聚焦超聲”的程序，超聲電泳已被用于治療30～65 歲女性皮膚I型的皺紋。此外，其還用于眉毛和頸部提升，治療后幾乎沒有恢復(fù)時(shí)間，治療后有顯著改善。上市的產(chǎn)品為Clarisonic? OpalSonic Infusion （Clarisonic， WA， USA）。

06激光激光

作為一種皮膚微穿孔技術(shù)已被用于主動(dòng)透皮應(yīng)用。在化妝品使用中，激光被分為兩類：燒蝕和非燒蝕[11]。由于這些類型的激光器存在局限性，因此新類別的激光器，如IPL（強(qiáng)脈沖光），射頻和分餾激光器也被開發(fā)出來，并提高了療效。上市的產(chǎn)品包括Quasar? MD Plus （Quasar Bio-Tech， Inc.， FL， USA）、QS ND：YAG （variedwavelengths）; Er： YAG， CO， Er：glass（trade names vary by company）、Titan?（Cutera， CA， USA）、Triactive?（Cynosure，MA， USA）、SmoothShapes?（Cynosure，MA， USA）。

07微晶磨皮

微晶磨皮是最常見和最古老的皮膚科美容手術(shù)之一，已在臨床和家庭環(huán)境中用于中等水平的皮膚表面置換[12]。微晶磨皮被認(rèn)為是基于FDA 法規(guī)的I 類設(shè)備程序（可以不需要醫(yī)療監(jiān)督，是用一種設(shè)備進(jìn)行的皮膚與微米大小的研磨性晶體，部分去除角質(zhì)層，結(jié)合真空吸引，具有“負(fù)壓”效應(yīng)）。該晶體可以由氧化鋁、碳酸氫鈉、剛玉粉末或金剛石制成。上市的產(chǎn)品包括PMD?（Personal Microderm） （Age SciencesInc.， UT， USA） MegaPeel ? （Derma Med Solutions， LLC， PA， USA） Pristine? （Viora，NJ，USA）。

展望

中藥經(jīng)皮給藥與化妝品有著十分緊密的關(guān)系，其作用部位均為皮膚且均受到皮膚角質(zhì)層的限制。中藥經(jīng)皮給藥制劑作用部位多、產(chǎn)品形式也更加豐富，并且可以形成納米載體——基質(zhì)的復(fù)合載體，將此類技術(shù)應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域必然會(huì)產(chǎn)生更多、更好的產(chǎn)品和服務(wù)，共同為美麗事業(yè)服務(wù)。

杜茂波

中藥制劑學(xué)博士，副研究員，畢業(yè)于中國中醫(yī)科學(xué)院，就職于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，從事中藥制劑及外用新劑型研究。主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)、省部級(jí)項(xiàng)目4項(xiàng)，參與國家級(jí)項(xiàng)目10余項(xiàng);發(fā)表論文80 余篇;獲省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)2項(xiàng);授權(quán)專利5項(xiàng);主編專著1部。完成企業(yè)技術(shù)服務(wù)100余項(xiàng)。此外，擔(dān)任國家自然基金委同行評(píng)議專家，中國中藥雜志、中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志審稿人。