淺談化妝品功效熱門成分——多肽

隨著《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》及相關(guān)管理辦法的出臺，在市場需求和在市場需求和關(guān)注成分人群的推動下，近兩年來，國內(nèi)化妝品企業(yè)已不滿足化妝品僅需具備保濕、保護(hù)、美化、賦香功效的傳統(tǒng)認(rèn)知，追求更多元、更快速、有功效已成為產(chǎn)品研發(fā)的主要方向，這自然帶紅了一批功效成分。多肽無疑是最熱門的功效原料之一。

蛋白質(zhì)是生命活動的主要承擔(dān)者。多個、多種氨基酸縮合成多肽鏈，單根多肽鏈或多根多肽鏈連接后，繼而空間折疊形成蛋白質(zhì)。多肽是蛋白質(zhì)的片段，具有生理調(diào)節(jié)功能和營養(yǎng)功能，對于人體的生長發(fā)育、營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌平衡等生理機(jī)能都有調(diào)節(jié)作用，與人體的健康、衰老、疾病、治療、康復(fù)密切相關(guān)。

多肽應(yīng)用廣泛。作為藥物被應(yīng)用，目前世界上有80多個多肽藥物上市，全球有150多個品種處于臨床研究階段，400～600個治療多肽在進(jìn)行臨床前研究;作為美容功效被應(yīng)用，全世界有數(shù)百種美容肽;作為食物調(diào)味被應(yīng)用，著名的代糖阿斯巴甜，就是典型的二肽衍生物;被應(yīng)用于營養(yǎng)，如我國批準(zhǔn)的新資源食品中就有玉米低聚肽粉及小麥低聚肽;被應(yīng)用于表面活性劑，有日本Kaneka生產(chǎn)的Surfactin。

多肽獲取方式主要有化學(xué)合成法、發(fā)酵法、提取法及降解法。提取法產(chǎn)量極小，實(shí)驗(yàn)室做研究可以，但幾乎無法工業(yè)化;降解法比較粗放，無論酸堿法還是酶法，蛋白質(zhì)降解很難得到單一分子結(jié)構(gòu)的多肽，因?yàn)槟c道可以直接吸收部分小肽，降解法用于生產(chǎn)保健品原料可行，成本較低，產(chǎn)量也可以很大。目前也有部分化妝品原料是此類，比如水解大豆蛋白，但這類混合物成分復(fù)雜。

發(fā)酵法的優(yōu)勢是利用細(xì)胞工廠，獲得純度高的目標(biāo)多肽，不存在消旋問題，規(guī)模放大容易，還可以獲得合成困難的多肽。發(fā)酵法需要先構(gòu)建高效表達(dá)的工程菌株，這是困難且花費(fèi)大量時間和成本的。但發(fā)酵法優(yōu)點(diǎn)突出，綠色可持續(xù)，用合成生物學(xué)來生產(chǎn)多肽，是未來的發(fā)展方向。目前發(fā)酵法獲得的短肽如谷胱甘肽，獲得的長肽如乳酸鏈球菌素、ε-聚賴氨酸鹽酸鹽、溶菌酶、r-聚谷氨酸等大宗產(chǎn)品，還有如干擾素類、白介素類、生長因子類、重組膠原蛋白、超氧化歧化酶SOD等珍貴原料，這些都是用化學(xué)合成法難以獲得的成分，尤其如超氧化歧化酶SOD，是生物體細(xì)胞內(nèi)廣泛存在且必需的抗氧化成分，功效全面。曾幾何時大寶SOD蜜的大寶天天見廣告深入人心，但因?yàn)楫?dāng)時進(jìn)口SOD容易失活，且價格高昂，無奈只能概念添加。據(jù)報道，我國中科院微生物研究所前幾年推出世界首次從耐熱菌發(fā)酵得到穩(wěn)定化SOD，可以在80攝氏度，pH值為4～11時保持穩(wěn)定，解決了SOD的穩(wěn)定性問題。SOD在抗氧化、抗輻射、抗衰老的實(shí)驗(yàn)中都有良好表現(xiàn)，有望成為本土原創(chuàng)的下一代網(wǎng)紅功效成分。

化學(xué)合成多肽的優(yōu)勢包括：合成方法可靠，生產(chǎn)成本可控，氨基酸長度可控，尤其對小分子多肽類的合成優(yōu)勢更加明顯，雜質(zhì)成分可控，可制定相對準(zhǔn)確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，易于工業(yè)化生產(chǎn);對于一些非天然存在的多肽種類可以規(guī)?；煽厣a(chǎn)，比如可以在肽鏈上接上化學(xué)修飾過的氨基酸殘基?；瘜W(xué)合成多肽是目前多肽的主流生產(chǎn)方法，目前化妝品行業(yè)用的功效多肽，通常是化學(xué)合成的。目前在《已使用化妝品原料目錄名稱（2021版）》中化妝品的多肽，通常氨基酸個數(shù)不大于10，基本都是化學(xué)合成法來源。

本文僅以化學(xué)合成多肽為例，從一個化妝品企業(yè)用戶的非專業(yè)角度作一些粗淺科普，希望能讓更多消費(fèi)者和業(yè)界人士了解合成多肽。

固相合成引發(fā)多肽合成革命性突破

肽（Peptide）是指由兩個或兩個以上氨基酸通過肽鍵縮合而形成的化合物。二個氨基酸縮合就能形成最簡單的二肽，比如抗糖化的肌肽就是丙氨酸和L-組氨酸縮合形成的二肽;三個氨基酸縮合就形成三肽，比如抗氧化的谷胱甘肽就是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸按序縮合形成;大部分二肽，結(jié)構(gòu)簡單，容易放大，化學(xué)合成居多;谷胱甘肽也能化學(xué)合成，但因?yàn)橛休^活潑的巰基，化學(xué)合成副反應(yīng)較多，且作為藥品市場需求大，而酵母中谷胱甘肽含量又較高，酵母又是典型的工程菌，因此谷胱甘肽發(fā)酵法生產(chǎn)是主流。

化妝品中多肽最出名的莫過藍(lán)銅肽GHK-Cu，它是個三肽和銅離子的絡(luò)合物，產(chǎn)量較大，三肽結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，因此GHK（甘氨酰-L-組氨酸-L-賴氨酸）一般采用液相化學(xué)合成的方法獲得GHK后，和二價銅離子以摩爾比1：1或2：1絡(luò)合后，過飽和析出，形成藍(lán)銅肽醋酸鹽或鹽酸鹽，絡(luò)合相當(dāng)于一種純化方式，規(guī)避了液相合成雜質(zhì)較多的缺點(diǎn);如果在甘氨酸上先棕櫚?；缓笸ㄟ^固相合成法逐步加上組氨酸和賴氨酸，也可以先賴氨酸，在組氨酸和甘氨酸形成GHK后，最后棕櫚酰化，可以得到棕櫚酰三肽-1。

Sederma公司最早生產(chǎn)且被寶潔應(yīng)用壟斷的多肽Matrixyl（棕櫚酰五肽-4），后來原廠Sederma進(jìn)一步開發(fā)了Matrixyl3000（棕櫚酰三肽-1，棕櫚酰4肽-7）號稱功效超過Matrixyl;Matrixyl3000里面的棕櫚酰三肽-1，也被稱為棕櫚酰寡肽，它和銅肽的肽鏈?zhǔn)且粯拥摹?/p>

英國生物化學(xué)家桑格（FrederickSanger）使用X射線分析法在1955年研究確定了牛胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1965年9月17日，我國在世界上首次用人工方法化學(xué)合成了結(jié)晶牛胰島素。

化學(xué)合成多肽最初是液相合成法。液相合成就是經(jīng)典的化學(xué)合成，三傳一反成本低，容易放大，但液相法的缺點(diǎn)是容易消旋，后處理困難。但對于只有2，3個氨基酸的小肽，液相合成通常是有優(yōu)勢的。結(jié)晶牛胰島素51個氨基酸二條肽鏈的結(jié)構(gòu)，液相合成也可以合成，但合成困難且成本較高。

多肽化學(xué)合成真正的騰飛，是來自于Merrifield博士。1963年，Merrifield博士首次提出了固相多肽合成方法（SPPS），該合成方法的出現(xiàn)也帶來了多肽有機(jī)合成的一次革命。對于多肽合成來說，幾乎就是所見即所得，只要結(jié)構(gòu)式合理，就能按序合成多肽，從此誕生了一門獨(dú)立的學(xué)科——固相有機(jī)合成（SPOS），Merrifield博士也因此榮獲了1984年的諾貝爾化學(xué)獎。

固相有機(jī)合成多肽的研究一直在發(fā)展，其中包含固相合成樹脂、多肽縮合試劑、氨基酸保護(hù)基的研究，并在此基礎(chǔ)上推動可持續(xù)性，綠色化學(xué)方面的合成研究（如Lipotec公司在推動綠色化學(xué)合成多肽）。

2002年我國將多肽列為國家重點(diǎn)產(chǎn)品開發(fā)。在近20年的時間里，合成多肽在醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域引發(fā)了關(guān)于功效的工業(yè)革命！

多肽化學(xué)合成的簡單歷史如下：

1902年，EmilFischer開始做多肽合成實(shí)驗(yàn)，由于當(dāng)時多肽合成方面的知識太少，進(jìn)展緩慢。

1932年，MaxBergmann等人開始使用芐氧羰基來保護(hù)α-氨基，多肽合成有了一些發(fā)展。

1950年代，F(xiàn)redSanger發(fā)明了氨基酸序列測定方法，并因此獲得了1958年的諾貝爾化學(xué)獎。

1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法（SPPS），這是在多肽化學(xué)史上具有里程碑意義的合成方法。這種方法一出來，就由于合成方便、迅速，成為多肽合成的常用方法，而且也帶來有機(jī)合成上的一次革命，并成為一支新學(xué)科—固相有機(jī)合成（SPOS）。Merrifield將叔丁氧羰基（Boc）用于保護(hù)α-氨基并在固相多肽合成上使用，其可以在酸性條件下定量脫除，反應(yīng)也迅速，30分鐘內(nèi)就可以反應(yīng)完全。

1972年，LouCarpino開始將9-芴甲氧羰基（Fmoc）用于保護(hù)α-氨基，其在堿性條件下可以迅速脫除，10分鐘就可以反應(yīng)完全。由于其反應(yīng)條件溫和，迅速得到廣泛使用，到了20世紀(jì)80年代取代了叔丁氧羰基（Boc），成為固相多肽合成中的常用合成方法。

現(xiàn)在，多肽全自動合成儀代替了大部分繁瑣的手動實(shí)驗(yàn)過程，可通過編程合成眾多不同的多肽來作優(yōu)選。

多肽合成關(guān)鍵步驟和質(zhì)量把控

三肽及三肽以上的美容多肽合成，大多數(shù)都采用固相合成方法，其中t-Boc和Fmoc是固相多肽合成現(xiàn)在使用的主要兩種策略。相對于t-BOC固相合成（需要用到強(qiáng)刺激性的氫氟酸），F(xiàn)moc反應(yīng)條件更加溫和，副反應(yīng)較少，逐漸成為主要的化學(xué)固相合成方法。

多肽的Fmoc固相合成的基本原理：先將所要合成肽鏈的羥末端氨基酸的羥基以共價鍵的結(jié)構(gòu)同一個不溶性的高分子樹脂相連，然后以此結(jié)合在固相載體上的氨基酸作為起點(diǎn)，脫掉氨基端的保護(hù)，和下一個過量的氨基酸（反應(yīng)過程需要加入偶聯(lián)劑來活化氨基酸上的羧基）進(jìn)行肽鍵縮合，然后洗滌去除殘留氨基酸，用茚三酮測試是否清洗干凈或反應(yīng)完全，然后就開始重復(fù)脫保護(hù)，和下一個氨基酸進(jìn)行肽鍵縮合、洗滌，用茚三酮測試是否清洗干凈或反應(yīng)完全，直到達(dá)到所要合成的肽鏈長度，最后將肽鏈從樹枝上裂解下來，之后經(jīng)過色譜純化等處理，得到目標(biāo)多肽。用于多肽合成的氨基酸，并非普通氨基酸，而是經(jīng)過Fmoc氨基保護(hù)的氨基酸，部分氨基酸還需要側(cè)鏈保護(hù)，還要考慮到是否消旋，實(shí)際反應(yīng)是復(fù)雜的，成本也很高。

多肽合成的主要原料通常包括，N，N二甲基甲酰胺（DMF）、哌啶、固相多肽合成樹脂、二氯甲烷（DCM）、茚三酮測試液、四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）或類似耦合劑、三異丙基硅烷（TIS）、乙二硫醇（EDT）、甲基叔丁基醚或乙醚、三氟乙酸（TFA）、N-甲基嗎啉（NMM）、乙醇、各種多肽合成用Fmoc氨基酸等。當(dāng)然，不同多肽合成，原料和合成條件細(xì)節(jié)不一樣，以上只是典型案例。

從合成多肽的制備步驟來看，涉及不少化學(xué)試劑，如果經(jīng)過精準(zhǔn)的脫除、洗滌和工藝，制備過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)包括中間體、副產(chǎn)物、溶殘等，目前都已經(jīng)可以精準(zhǔn)控制在合理且安全應(yīng)用的范圍內(nèi)?，F(xiàn)代分析儀器精度很高，只要我們理解了整個反應(yīng)過程及參與的試劑，就能分析檢測多肽原料中的雜質(zhì)。

作為化妝品原料，化學(xué)合成多肽的質(zhì)量把控是極為重要的。目前在化妝品應(yīng)用中，多肽這一類產(chǎn)品缺少國家標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但在不斷應(yīng)用發(fā)展過程中，很多企業(yè)也建立了嚴(yán)格的化學(xué)合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行品質(zhì)把控。

最初我們使用的多是國外的多肽，都是含多少ppm的溶液型多肽產(chǎn)品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)非常簡單，通常只有pH范圍，然后是溶液中的多肽含量范圍，加上常規(guī)的顏色氣味外觀微生物重金屬制備，無法真實(shí)評估稀釋前多肽的品質(zhì)。隨著多肽國產(chǎn)化的發(fā)展，我們可以得到純品，這能夠幫助我們更好地從源頭把控多肽的質(zhì)量。因?yàn)橛辛思兤?，就可以做更精?zhǔn)的分析和評估，藥品行業(yè)使用多肽是要對雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析的，如果沒有純品，雜質(zhì)情況就無法分析。

化學(xué)合成多肽的質(zhì)量檢測涉及面廣，建立標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)是國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)和化妝品行業(yè)規(guī)范限度要求的結(jié)合。包括純度、凈肽含量、水分含量、鹽含量、溶劑殘留、微生物、重金屬指標(biāo)等等，涉及的檢測設(shè)備包括高效液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS/MS）、氣相色譜（GC）=、等離子體質(zhì)譜（ICPMS）等等。分析方法的建立也是合成多肽能夠快速發(fā)展的一個重要原因，如通過設(shè)置不同的HPLC測試梯度條件，不同極性的勝肽可以被分離，峰面積和肽含量成正比，對多肽可以進(jìn)行充分的定性和定量分析;MALDI-TOFMS是精確測定相對分子質(zhì)量，使用多肽衍生進(jìn)行氨基酸分析確定氨基酸種類和個數(shù)，當(dāng)各種原理的質(zhì)譜技術(shù)串聯(lián)應(yīng)用時，不但可以得到多肽的相對分子質(zhì)量信息，也可以判斷它的序列結(jié)構(gòu)。

關(guān)于多肽的一些指標(biāo)、純度與含量

用液相色譜測試一個不是絕對百分百純凈的物質(zhì)時，其實(shí)這個物質(zhì)里面存在液相色譜條件下出峰和不出峰的不同成分，純度考慮的是所有出峰（也就是被液相檢出）的成分中，目標(biāo)物質(zhì)的百分含量。此情況是沒考慮過沒被檢測的那部分物質(zhì)占據(jù)的量;也就是純度值絕不可能超過100%。

對于多肽來說，肽的純度是在肽的最大吸收峰214nm處由HPLC分析而得到的，肽中一般還含有水分和鹽分，但肽的純度沒有把它們計(jì)算在內(nèi)，純度考慮的是粗肽分離純化的結(jié)果。

含量是指目標(biāo)物在樣品中所占的百分比，樣品包含目標(biāo)物及水分、鹽分、其他雜質(zhì)等;肽的含量是指目標(biāo)肽在樣品中所占的百分比，所以肽含量這個指標(biāo)是與水分，鹽分等相關(guān)的，水分和鹽分含量控制得越好，肽含量也越高。用HPLC測試含量，通常需要標(biāo)準(zhǔn)物。因此有時被檢測樣品會出現(xiàn)含量超過100%的情況，看似不合理，其實(shí)這反而是正常的，因?yàn)榻Y(jié)果里面包含稱量誤差、標(biāo)準(zhǔn)物純度并非100%等一系列實(shí)際分析問題。

溶劑殘留這個指標(biāo)也是非常重要的，化學(xué)合成過程中無法避免溶劑的使用，控制溶劑殘留也就顯得尤為重要。有些過敏反應(yīng)其實(shí)是產(chǎn)品中其他成分所引起的，目前我們觀察到很多的多肽原料沒有體現(xiàn)溶殘這一個指標(biāo)，所以有這個指標(biāo)且數(shù)值非常低的多肽也是我們評判的一個標(biāo)準(zhǔn)。如乙?；笕绻兓瘺]做好會帶入較高醋酸鹽，如氫氟酸或三氟乙酸可能會溶解重金屬，所以還需要測試醋酸鹽、三氟乙酸鹽、及重金屬含量;另外還有水分含量、氯離子含量等;國產(chǎn)多肽生產(chǎn)企業(yè)里，例如浙江湃肽在純肽的COA上，就體現(xiàn)了溶劑殘留指標(biāo)和鹽含量指標(biāo)，其對產(chǎn)品質(zhì)量的認(rèn)真態(tài)度值得推薦。

對化妝品生產(chǎn)企業(yè)來說，不可能對每種原料都花費(fèi)高昂的成本進(jìn)行逐批次檢驗(yàn)。最合適的做法是，找對原料生產(chǎn)商，找能通過質(zhì)量審核且自身有完善質(zhì)量控制能力的原料生產(chǎn)商。比如，多肽合成中需要用到高純度的Fmoc-氨基酸，部分還需要側(cè)鏈保護(hù)的高純Fmoc-氨基酸，?；腇moc-氨基酸，或者其他關(guān)鍵原料，如果原料生產(chǎn)商自身質(zhì)量把控好，能對它的上游生產(chǎn)商有質(zhì)量控制，且本身又能進(jìn)行良好有效的來料質(zhì)量檢驗(yàn)，這就給產(chǎn)品的質(zhì)量批次穩(wěn)定性奠定了基礎(chǔ)。

目前珀萊雅公司應(yīng)用的幾十種多肽里面，因?yàn)榭紤]到多肽的專利保護(hù)，以及支持科研原創(chuàng)的態(tài)度，絕大多數(shù)種類的多肽仍然來自國外供應(yīng)商。國產(chǎn)多肽目前基本都還是仿制肽。因此做好與原研多肽的一致性評價是非常重要的。用INCI名字表達(dá)多肽并不嚴(yán)謹(jǐn)，另外還存在多肽中某個氨基酸的手性結(jié)構(gòu)、原料或制備過程帶來的雜質(zhì)等情況，這對于多肽物質(zhì)呈現(xiàn)的功效影響很大。

2021年5月開始，《化妝品注冊備案管理辦法》《化妝品功效宣稱評價規(guī)范》《化妝品標(biāo)簽管理辦法》等多項(xiàng)化妝品行業(yè)法規(guī)正式實(shí)施。其中，新《條例》下首次實(shí)施原料安全信息報送，這對化妝品原料行業(yè)是一次不小的變革。原料安全相關(guān)信息表附件14相對于之前的我們常用的MSDS（物質(zhì)安全說明表），明確要求所有組分比例完全公開，并對生產(chǎn)工藝提出了要求，對質(zhì)量控制各項(xiàng)指標(biāo)也更為嚴(yán)格，其中特別指出，針對化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的單一原料，提供純度要求，寡肽類應(yīng)明確氨基酸序列。

這一改變對多肽市場的規(guī)范意義重大。目前多肽類由于缺乏國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，基本上按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行，市場產(chǎn)品品質(zhì)參差不齊。同時，美國個人護(hù)理品協(xié)會（PCPC）對合成小分子肽的命名描述得非常簡略，導(dǎo)致很多合成多肽原料使用的是統(tǒng)一INCI，但其實(shí)完全不是同一個物質(zhì);另外，合成多肽的具體序列測定，可能的構(gòu)型驗(yàn)證過程非常困難，想要完全破譯一款多肽的序列需要原料商在開發(fā)產(chǎn)品做大量研發(fā)工作。所以一旦序列確認(rèn)成功，原料廠家出于對自身的保護(hù)，不對外公布多肽序列。

新規(guī)對寡肽類應(yīng)明確氨基酸序列這一項(xiàng)的明確指出，對合成肽類市場也是一次不小的沖擊。序列的公布，讓偽劣假貨無處遁形，也方便用戶更好驗(yàn)證評估原料真?zhèn)?。這一舉措有利于多肽市場的規(guī)范，讓多肽產(chǎn)品真正回歸單一明確的分子。沖擊也是動力，對于真正踏實(shí)做高質(zhì)量產(chǎn)品，特別對于那些原創(chuàng)且做好知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的企業(yè)來講，會帶來良性循環(huán)。

從原料報送碼公示頁面上看到，頁面沒有涉及原料商的機(jī)密信息，甚至連原料商品名都不公示，這體現(xiàn)了監(jiān)管部門注重原料生產(chǎn)企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)保密。但也要認(rèn)識到，監(jiān)管部門讓原料商主動提供的原料報送安全信息，相當(dāng)于用政府威嚴(yán)給化妝品生產(chǎn)企業(yè)提供了無形的保障，使用具有原料報送碼的原料，一定程度上可以讓化妝品企業(yè)，特別是中小型化妝品企業(yè)更有安全感。

新原料法規(guī)給予合成多肽更多的未來探索空間

新原料近十年來，是全世界化妝品企業(yè)和全世界原料企業(yè)的一大心病，因?yàn)?012～2019年，中國只新增了4種化妝品原料，國家對于化妝品原料審批非常嚴(yán)格。2020年開始，化妝品行業(yè)新原料推出注冊和備案制，在2020～2021年，已有8款新原料申請獲批，預(yù)示著在“放管服”的思想下，國家藥監(jiān)逐漸放開新原料備案，這是化妝品原料企業(yè)的發(fā)展機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)。

化妝品是由各種原料經(jīng)過合理調(diào)配加工而成的復(fù)配混合物，化妝品創(chuàng)新的源頭很大程度上取決于原料創(chuàng)新，原料的多樣性對于行業(yè)發(fā)展至關(guān)重要。缺少創(chuàng)新原料，化妝品企業(yè)無法實(shí)現(xiàn)建立自己的核心技術(shù)，創(chuàng)新受限，競爭內(nèi)卷，因此化妝品企業(yè)對原料廠商也提出了更高的要求，提供創(chuàng)新原料的原料企業(yè)將獲得更多與企業(yè)深度合作的機(jī)會。新原料代表突破、新機(jī)會，也代表企業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)實(shí)力。新原料的推出，能更好地推動國產(chǎn)化妝品本地創(chuàng)新，在國內(nèi)乃至國際市場中更具品牌競爭力。

新原料申報新規(guī)中對于注冊受理和備案受理收件相比較以前都縮短了時間，對于備案受理最短5個工作日即可完成備案梳理。雖然時間上有縮短，但新原料的備案所需要提交的資料還是要求非常嚴(yán)格的，特別是對于多肽類，在新規(guī)中有特別指出：對于國內(nèi)外首次使用的具有較高生物活性的寡肽、多肽、蛋白質(zhì)類新原料，應(yīng)當(dāng)提供第1～12項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)資料，包括：

1.急性經(jīng)口或急性經(jīng)皮毒性試驗(yàn);

2.皮膚和眼刺激性/腐蝕性試驗(yàn);

3.皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn);

4.皮膚光毒性試驗(yàn)（原料具有紫外線吸收特性需做該項(xiàng)試驗(yàn)）;

5.皮膚光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)（原料具有紫外線吸收特性需做該項(xiàng)試驗(yàn)）;

6.致突變試驗(yàn)（至少應(yīng)當(dāng)包括一項(xiàng)基因突變試驗(yàn)和一項(xiàng)染色體畸變試驗(yàn)）;

7.亞慢性經(jīng)口或經(jīng)皮毒性試驗(yàn)（如果該原料在化妝品中使用經(jīng)口攝入可能性大時，應(yīng)當(dāng)提供亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)）;

8.致畸試驗(yàn);

9.慢性毒性/致癌性結(jié)合試驗(yàn);

10.吸入毒性試驗(yàn)（原料有可能吸入暴露時須做該項(xiàng)試驗(yàn)）;

11.長期人體試用安全試驗(yàn)（待定）;

12.根據(jù)原料的特性和用途，需提供其他項(xiàng)目的毒理學(xué)試驗(yàn)資料。

還應(yīng)當(dāng)同時提交皮膚吸收/透皮試驗(yàn)和免疫毒性試驗(yàn)資料。這也要求多肽類原料商在新原料前期研發(fā)申報前就做好充分的安全性評估、功效評估、工藝評估，確保新原料的順利合規(guī)應(yīng)用。

對于以上要求，個人認(rèn)為，多肽分子也得分情形考慮，大多數(shù)結(jié)構(gòu)的多肽，在正常皮膚上使用風(fēng)險不大，一刀切都要按照情形1中的要求商榷。

國內(nèi)外首次使用的具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白、防脫發(fā)、祛痘、抗皺（物理性抗皺除外）、去屑、除臭功能，以及其他國內(nèi)外首次使用的具有較高生物活性的化妝品新原料，應(yīng)當(dāng)提交上述第1～12項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)資料;如果不具備或不宣稱具有這些情形1中的功能，完全可以按照情形2：國內(nèi)外首次使用的，不具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白、防脫發(fā)、祛痘、抗皺（物理性抗皺除外）、去屑、除臭功能的新原料，應(yīng)當(dāng)提交上述第1～7項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)資料來處理;我始終覺得化妝品是低風(fēng)險產(chǎn)品，如果都按情形1，一個創(chuàng)新多肽的檢測費(fèi)用估計(jì)就要在500～1000萬元，耗時3年以上，過高的費(fèi)用和過長的測試時間，會限制真正的國產(chǎn)創(chuàng)新多肽類新原料的發(fā)展;而引入國外已經(jīng)銷售3年以上但目前不在已使用目錄上的多肽，又無法鼓勵國內(nèi)源頭創(chuàng)新。

對于多肽類原料，《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021年版）中的涉及多肽的原料共計(jì)75個，但在國際化妝品原料標(biāo)準(zhǔn)中文名稱目錄中有1203個涉及多肽原料。這些多肽原料想要進(jìn)入中國化妝品原料INCI，必須進(jìn)行新原料的備案及申報工作。對新原料這一塊，需要新《條例》在釋義中對多肽創(chuàng)新分子進(jìn)一步松綁，給予合成多肽類原料更多的未來探索空間，對于國產(chǎn)化妝品企業(yè)來講，也會是極大的發(fā)展推動。從行業(yè)發(fā)展角度來看，安全和發(fā)展要平衡考慮。有土壤，創(chuàng)新的種子才能發(fā)芽。

多肽的創(chuàng)新

因?yàn)槎嚯墓滔嗪铣杉夹g(shù)的成熟，多肽生產(chǎn)漸漸變成體力活，當(dāng)然，做好質(zhì)量把控并不是容易的事情。不同多肽生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，質(zhì)量并非一樣，要選擇技術(shù)能力強(qiáng)、質(zhì)量有保障的多肽生產(chǎn)企業(yè)。

但更難的是原創(chuàng)，有目的、超越式的創(chuàng)新。我們教育體制下，往往學(xué)生缺乏提出正確問題的能力。

多年來，多肽類化妝品新原料，很遺憾國內(nèi)多肽生產(chǎn)商只有模仿，沒有創(chuàng)新，原因來自法規(guī)對新原料的限制。深圳維琪在類蛇毒肽分子上進(jìn)行了衍生，在原有的淡紋功效基礎(chǔ)上，還可以提升膠原蛋白含量，備案為003號新原料，是多肽邁出可喜的一步。

未來我們總是要走上原創(chuàng)道路的，如何創(chuàng)新是擺在我們面前必須邁過的門檻。對既有多肽分子修飾是第一步，但我們的目標(biāo)不應(yīng)僅限于此。

國外一些多肽原研企業(yè)，借助于計(jì)算機(jī)仿真，選定目標(biāo)蛋白，明確活性位點(diǎn)，模擬活性位點(diǎn)和受體相互作用確定最優(yōu)短片肽的序列，并加以分子修飾，如DSM的Syn-Coll、Syn-ake;從功效機(jī)理逆過程出發(fā)，如皺紋來自肌肉收縮，從這個機(jī)理出發(fā)，Lipotec開發(fā)了廣受好評的Argireline、SNAP-8;Lipotec被巴菲特買下后，Lipotec原老板Antonio Parente博士和Jose Maria Garcia Aoton博士成立了Lipoture后，開發(fā)出更高效的Munapsys（乙酰基6肽-1）。

或者，尋找新的靶點(diǎn)，這需要許多生物和醫(yī)學(xué)博士把手頭的研究考慮在皮膚護(hù)理領(lǐng)域進(jìn)行應(yīng)用。此外，還有很多未通過臨床的藥物肽，對于美容肽這個應(yīng)用場景來說，或許是另外開了一扇門。

另外，制劑創(chuàng)新，主要涉及劑量劑型，長效緩釋方法、器械和給藥途徑等領(lǐng)域可能是門檻較低的一個方向?，F(xiàn)有的凍干粉技術(shù)并沒從本質(zhì)上提高多肽的功效或生物利用度，通過微針、納米乳液、脂質(zhì)體等形式來提高多肽的功效，這些方向可行，但都需要進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

對多肽在皮膚上的滲透性、輸送到真皮目標(biāo)部位的濃度一直不明確，需要用實(shí)驗(yàn)說明。

從多肽生產(chǎn)角度，每批次合成工藝更穩(wěn)定、批量更大、成本更低，乃至于用合成生物學(xué)發(fā)酵的方法進(jìn)行生產(chǎn)，這些也是需要創(chuàng)新的。

結(jié)語

美容肽，自Sederma率先引入化妝品行業(yè)以來，消費(fèi)者對此類成分的關(guān)注和認(rèn)知程度都在不斷加大，目前其迎來了應(yīng)用的爆發(fā)期，商業(yè)價值巨大。國內(nèi)化學(xué)合成多肽目前還是集中在模仿和制備端，在基礎(chǔ)科學(xué)應(yīng)用這一塊還與國外有較大的差距，仍有很多的研究工作要做，包括許多合成多肽的真實(shí)臨床應(yīng)用、復(fù)配功效研究、濃度梯度的研究等。

積極開發(fā)新結(jié)構(gòu)的多肽產(chǎn)品，推動國產(chǎn)多肽研究，多向國外美容肽企業(yè)如Lipotec、DSM、Lipoture、Sederma、Ashland等學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)他們的原創(chuàng)思路。這些都是多肽原料生產(chǎn)商和化妝品企業(yè)需要一起去協(xié)作共同探討解決的問題。

蔣麗剛

任珀萊雅化妝品股份有限公司首席研發(fā)官。已擁有國家授權(quán)專利65項(xiàng)，是7項(xiàng)化妝品國家標(biāo)準(zhǔn)的制定者、6項(xiàng)化妝品功效評價團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的第一起草人。兼任全國香精香料化妝品標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會化妝品分技術(shù)委員會委員;中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會行業(yè)專家委員會化妝品行業(yè)委員;浙江省化妝品標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會副秘書長;浙江省保健品化妝品協(xié)會副會長;上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)香料香精及化妝品研究中心專家委員;北京工商大學(xué)理學(xué)院化學(xué)工程專業(yè)碩士研究生校外導(dǎo)師。