中國藥典中口服藥用塑料瓶及組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的建議

陸維怡 呂楊格格

（上海市食品藥品包裝材料測試所 上海 201203）

口服藥用塑料瓶及組件是國內(nèi)外廣泛用于口服制劑的一種包裝形式，一般采用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯等材料制得，由瓶身、瓶蓋組成，帶或不帶封口墊片，可不經(jīng)清洗和滅菌直接用于包裝口服藥品，故其質(zhì)量優(yōu)劣直接關(guān)系到藥品的安全。隨著國家標(biāo)準(zhǔn)化法的修訂，也近一步明確了我國國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等各類標(biāo)準(zhǔn)的適用場景和作用。藥包材作為與藥品密不可分的一部分，其標(biāo)準(zhǔn)制定已納入中國藥典標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)中，這也為更好地控制藥包材質(zhì)量，保證藥品安全提供了有力的保證。本文梳理了目前我國口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀及國外標(biāo)準(zhǔn)情況，分析了在藥包材實行關(guān)聯(lián)評審的背景下，從更好保證藥品質(zhì)量出發(fā)，提出在藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè)中制定這類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的路徑。

1 口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)概況

1.1 我國口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)

藥包材開始實施注冊管理后，自2002 年陸續(xù)發(fā)布實施了六輯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行稿，其中涉及口服藥用塑料瓶及塑料組件的有7 個，分別為口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶、口服固體藥用聚丙烯瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、口服固體藥用聚酯瓶、口服固體藥用低密度聚乙烯防潮組合瓶蓋。2015 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局出版的《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（簡稱YBB 標(biāo)準(zhǔn)）也對上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了勘誤和修訂[1]。

2015 年版《中華人民共和國藥典》（簡稱中國藥典）中首次收載了9621（藥包材通用要求指導(dǎo)原則）和9622（藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則）兩個指導(dǎo)原則，標(biāo)志著藥包材標(biāo)準(zhǔn)納入了藥典體系[2]。在中國藥典2020 年版中又增加收載了應(yīng)用較廣泛和成熟的16 個通用檢測方法[3]，其中也包含了口服藥用塑料瓶及組件的測試方法，如包裝材料紅外光譜測定法、水蒸氣透過量測定法等。

1.2 國外相關(guān)藥包材標(biāo)準(zhǔn)

在歐、美、日等國家藥典中均收載藥包材標(biāo)準(zhǔn)，不同國家又有所差異[4]。在美國藥典中，661 塑料包裝系統(tǒng)及其構(gòu)成材料（生效日2020-11-10）[5]的范圍包括藥品、生物制品和膳食補充劑包裝用塑料制品，涉及材料有高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等。試驗項目包含鑒別、理化測試（重金屬、不揮發(fā)物）等，不需要進(jìn)行生物試驗。而2025-12-01 生效的661.1 塑料構(gòu)成材料、661.2 塑料包裝系統(tǒng)則將材料和包裝系統(tǒng)劃分為2 部分[6-7]。661.1 測試項目中包括材料表征、理化測試，涉及的材料增加了聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺-6等；661.2用于藥品包裝的塑料組件和包裝系統(tǒng)，列出的口服包裝的塑料產(chǎn)品測試項目除理化測試外，根據(jù)保護(hù)功能和風(fēng)險評估的需要可增加透光率、化學(xué)物質(zhì)適用性評估，但也不需要開展體外生物試驗。

歐洲藥典的塑料類[8]分布在3.1 材料和3.2 容器2個章節(jié)中。除注射、眼用及血液接觸產(chǎn)品外，有3.1.3 聚烯烴，3.1.10 用于非注射水溶液用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.11 用于口服固體制劑用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.15 用于非注射用制劑用容器的聚對苯二甲酸乙二醇酯材料，3.2.2 醫(yī)藥用途的塑料容器和密封件，從鑒別、溶出物、添加劑、殘留單體等方面進(jìn)行質(zhì)量控制。

日本藥局方18 版沒有單列的口服藥用塑料產(chǎn)品[9]，7.02 列出了塑料容器試驗方法，如熾灼殘渣、重金屬、細(xì)胞毒性等。

綜合上述國外藥典標(biāo)準(zhǔn)來看，除了美國藥典在塑料部分有涉及口服用途塑料材料和制品的考察項目及指標(biāo)外，其余藥典中塑料材料作為一類材料，涵蓋了不同的用途，列出了通用性要求，收錄了部分測試方法，同時也提示根據(jù)不同的產(chǎn)品風(fēng)險和需求選擇相關(guān)的項目進(jìn)行質(zhì)量控制，不局限于藥典所列檢測項目。

2 藥包材管理方式的變化

在藥包材實施注冊管理階段，YBB 標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品注冊的主要標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，起到了很好的質(zhì)量控制作用。隨著2015 年8 月國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44 號)，拉開了原輔包審評審批制度改革的序幕。國家藥監(jiān)局《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》(2019年第56 號公告)出臺，近一步明確了原輔包管理方式，規(guī)定了藥包材登記、受理和關(guān)聯(lián)審評程序，提交藥包材登記資料要求[10]，其中包括口服固體制劑塑料瓶系統(tǒng)和口服液體制劑塑料瓶系統(tǒng)。在這種管理方式下，藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，建立了以制劑為核心，原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系，很多產(chǎn)品不再硬套YBB 標(biāo)準(zhǔn)，而是圍繞藥品質(zhì)量，結(jié)合產(chǎn)品特點，制定了企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，比如兒童安全包裝形式等[11-12]。

3 現(xiàn)有口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的不足

從上述分析可見，口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)涉及的7 個塑料類標(biāo)準(zhǔn)在行政審批階段對控制藥包材質(zhì)量起到了積極作用，但隨著管理方式和行業(yè)的發(fā)展，也顯現(xiàn)出一定的局限，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

①不能充分發(fā)揮國家標(biāo)準(zhǔn)對于行業(yè)發(fā)展的推動作用，對企業(yè)制定個性化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)作用有待加強。以口服固體藥用塑料瓶為例，目前僅有聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯3 種材料，如采用這三種以外的材料，則沒有標(biāo)準(zhǔn)可以執(zhí)行，需制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。但是涉及不同材料的安全性要求，如何使制定的標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)合理，無法從現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中獲得指導(dǎo)。

②相同用途產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容重復(fù)，以口服液體藥用塑料瓶為例，按照聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯材質(zhì)分別設(shè)立了3 個標(biāo)準(zhǔn)，但是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容除密度等指標(biāo)有差異外，其余內(nèi)容基本相同，且配套的蓋子控制要求僅在附件中提及，與目前從藥品使用角度出發(fā)的包裝系統(tǒng)整體質(zhì)量控制的理念存在一定差異。

③現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)自身存在一些缺陷，在采標(biāo)時帶來困惑，如市場上口服固體瓶產(chǎn)品帶封口墊片的包裝系統(tǒng)和不帶封口墊片的包裝系統(tǒng)都在普遍使用，但在標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確其適用范圍，在采標(biāo)中對于組合性能有關(guān)的項目檢驗時是否可帶墊片存在疑惑。又如鑒別項目“紅外光譜”，規(guī)定樣品“紅外光譜應(yīng)與對照圖譜基本一致”，一方面對照圖譜沒有準(zhǔn)確的定義，“基本一致”的把握也缺乏量化的操作性。

4 中國藥典中口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的制定思路

4.1 關(guān)注和發(fā)揮國家標(biāo)準(zhǔn)對個性化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)作用

根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)化法，對于沒有國家標(biāo)準(zhǔn)或要求高于國家標(biāo)準(zhǔn)要求的，企業(yè)可以根據(jù)需要自行制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。藥包材采用新的關(guān)聯(lián)審評的注冊管理模式之后，藥品持有人作為包材使用的主體責(zé)任人，自主化意識不斷提升，即便是同一包材，用在不同的藥品上時，也可能有差異化的質(zhì)量控制要求，另一方面，隨著新產(chǎn)品、新材料等的運用，都會導(dǎo)致出現(xiàn)更多的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。所以藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)對企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定的指導(dǎo)作用也就尤為重要。對口服藥用的塑料瓶產(chǎn)品而言，藥典標(biāo)準(zhǔn)制定時，可結(jié)合產(chǎn)品共性與用途個性，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，合并整合為口服液體和口服固體兩類產(chǎn)品通則，不局限于某一個產(chǎn)品，而是對這一類產(chǎn)品提出質(zhì)量控制的要求；同時從藥品角度出發(fā)，將原來單一的瓶或蓋的標(biāo)準(zhǔn)拓寬為包裝系統(tǒng)，考慮整體安全性、保護(hù)性，從瓶身、瓶蓋、組合性能三方面，設(shè)立相應(yīng)的鑒別、理化性能，以及包裝系統(tǒng)的阻隔性能、微生物限度等；在項目和指標(biāo)的設(shè)立上，兼顧共性和特性，給予必要的說明和區(qū)分，更好地指導(dǎo)企業(yè)根據(jù)基本要求制定科學(xué)合理的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)項目設(shè)立，突出重點

引入風(fēng)險評價的理念，參考國外藥典，質(zhì)量控制與產(chǎn)品用途相關(guān)聯(lián)的方式，對于口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)及組件而言，作為低風(fēng)險產(chǎn)品，生物試驗可以通過早期評價來判斷風(fēng)險，不再簡單將生物試驗作為檢測項目列入標(biāo)準(zhǔn)，減少不必要的重復(fù)試驗，達(dá)到既保證產(chǎn)品安全又更為科學(xué)和經(jīng)濟(jì)的目的。而在化學(xué)安全性上，則應(yīng)結(jié)合塑料材料配方和工藝特點，增加相關(guān)的單體、添加劑等控制要求，如聚酯材料的乙二醇、對苯二甲酸項目的設(shè)立。

4.3 完善標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，科學(xué)明晰

解決原YBB 標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過程中反映出的一些缺陷，口服塑料瓶及組件產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步明確適用范圍。對于紅外鑒別項目，可采用與典型樣品圖譜一致的提法，結(jié)合包材備案管理的要求，在表征產(chǎn)品材料的同時，考察其與申報時配方的一致性。對于不規(guī)則組件如蓋，供試液制備采用重量百分比提取方式，增加可操作性和試驗結(jié)果的可靠性。

5 結(jié)語

口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)20 多年的發(fā)展，是我國藥包材標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的一個縮影，也見證了藥包材管理模式的不斷探索和行業(yè)技術(shù)能級的不斷提升。建議在中國藥典2025 版制定過程中，應(yīng)貫徹新發(fā)展理念[13]，在國家藥監(jiān)部門和藥典委員會的統(tǒng)籌領(lǐng)導(dǎo)和謀劃下，借鑒各國藥典長處，結(jié)合我國實踐經(jīng)驗，形成能更好地保證藥品質(zhì)量，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展的中國特色的藥包材標(biāo)準(zhǔn)。