丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對(duì)腦梗死患者神經(jīng)細(xì)胞因子和神經(jīng)功能的影響

袁靜，張向東

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是以急性腦供血不足為主要病理變化所致的腦組織壞死性疾病，常見的病因包括腦動(dòng)脈粥樣硬化和血栓。腦組織作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵部位，局部急性缺血性病變部位或嚴(yán)重程度都是影響患者神經(jīng)功能的重要因素。流行病學(xué)[1-2]調(diào)查顯示，目前ACI的臨床總治愈率不足35%，絕大多數(shù)的患者都存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。丁苯酞和尤瑞克林是近年臨床廣泛用于治療ACI 的主要藥物，研究證實(shí)丁苯酞可有效改善腦血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[3-4]，而尤瑞克林則有益于增強(qiáng)局部缺血病灶的血氧供應(yīng)，從而減少缺血缺氧對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的破壞[5-6]。近年國(guó)內(nèi)臨床研究普遍認(rèn)為丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用在ACI患者中臨床有效率和對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)效果方面優(yōu)于單藥治療方案，但卻少有進(jìn)一步的機(jī)制研究結(jié)果[7-8]。鑒于此，本資料通過觀察與ACI關(guān)系密切的多種神經(jīng)細(xì)胞因子的變化，以及與神經(jīng)功能的關(guān)系，探析其治療機(jī)制，并為進(jìn)一步完善治療方案提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2019年5月—2021年5月我院收治的124例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組予以丁苯酞治療，觀察組實(shí)施丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療，每組62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)頭顱CT或MRI影像學(xué)檢查明確病灶；(3)發(fā)病至入院時(shí)間≤72 h；(4)自愿接受相關(guān)治療方案和檢測(cè)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有腦出血、血液病、代謝性疾病、感染性疾病或惡性腫瘤患者；(2)伴有器官功能衰竭者；(3)本次發(fā)病前已存在神經(jīng)功能損害癥狀或肢體殘疾者；(4)入院前已接受疾病相關(guān)治療者；(5)有相關(guān)藥物禁忌者。2組患者年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、入院時(shí)NIHSS評(píng)分和發(fā)病至入院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (n=62)

1.2 方法 2組患者入院后均給予常規(guī)治療和護(hù)理方案，包括吸氧增加血氧濃度，他汀類藥物預(yù)防血栓等ACI治療，針對(duì)伴有高血壓、高血脂、糖尿病或其他基礎(chǔ)疾病的患者根據(jù)臨床癥狀給予對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，100毫升/次，輸注時(shí)間50～90 min，2次/天，間隔6 h 1次。觀察組給予丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療方案，丁苯酞治療方法同對(duì)照組，取尤瑞克林0.15 PNA與0.9%氯化鈉注射液100 mL混勻，靜脈滴注，輸注時(shí)間60～90 min，1次/天。2組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)神經(jīng)功能評(píng)定：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)，分別于入院時(shí)和治療14 d后對(duì)患者的神經(jīng)功能水平進(jìn)行評(píng)定，該量表最高分為42分，評(píng)分隨神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度而增加。(2)神經(jīng)細(xì)胞因子檢測(cè)：患者于入院時(shí)和治療14 d后抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)NTF、NGF、NSE、VEGF、BDNF及S100B水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均由阿拉丁試劑公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)因子水平及神經(jīng)功能比較 組內(nèi)比較，2組患者治療14 d后血清NTF、NGF、BDNF、VEGF水平均較治療前增高，血清NSE、S100B水平及NIHSS評(píng)分與治療前降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，2組患者治療14d后觀察組血清NTF、NGF、BDNF、VEGF水平高于對(duì)照組，血清NSE、S100B水平及NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后神經(jīng)因子水平及神經(jīng)功能比較

2.2 血清神經(jīng)細(xì)胞因子與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，NTF、NGF、BDNF和VEGF與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，NSE、S100B與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清神經(jīng)細(xì)胞因子與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

在缺血性腦損傷發(fā)生的急性期，血腦屏障損傷可在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)之內(nèi)發(fā)生，在此情況下不可避免地進(jìn)展為腦細(xì)胞水腫和壞死，成為神經(jīng)元受損和凋亡的基礎(chǔ)，這樣的損傷即使在有效改善腦供血，恢復(fù)血腦屏障后也無(wú)法得到及時(shí)的緩解，其原因在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)新神經(jīng)元的生成不足以修復(fù)缺血壞死的腦組織損傷[10-11]。因此對(duì)于ACI所致的神經(jīng)功能受損，目前較為公認(rèn)的治療方向是增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)元的生成和促進(jìn)新生神經(jīng)元的存活。丁苯酞和尤瑞克林均是針對(duì)ACI的有效藥物，既往臨床研究均證實(shí)在改善腦血流灌注和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)上具有顯著效果。本資料通過對(duì)2種藥物聯(lián)合治療前后神經(jīng)細(xì)胞因子水平變化的分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用丁苯酞或聯(lián)合尤瑞克林，患者治療后的NTF、NGF、BDNF、VEGF、NSE、S100B水平均較治療前明顯改善，且與NIHSS評(píng)分呈相關(guān)性，其中丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療方案優(yōu)勢(shì)更加突出。

上述結(jié)果可以反映出兩個(gè)結(jié)論，首先丁苯酞和尤瑞克林在治療上具有療效疊加的表現(xiàn)，這從藥理學(xué)研究結(jié)果中可以得到證實(shí)。丁苯酞作為抗缺血的藥物，主要通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性以及緩解血管痙攣實(shí)現(xiàn)改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的作用，從而促進(jìn)新生神經(jīng)元的存活[11]。而尤瑞克林屬于人尿激肽釋放酶的一種，主要通過促進(jìn)激肽原釋放激素物質(zhì)激肽，增加血管擴(kuò)張素的合成，從而實(shí)現(xiàn)腦血管的擴(kuò)張，增加局部血氧供應(yīng)，糾正局部缺血缺氧[12]。由此可見兩種藥物是通過不同途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)腦血流循環(huán)的調(diào)節(jié)作用，因此在治療結(jié)果上面并不沖突，反而可以實(shí)現(xiàn)疊加的治療效果。其次在神經(jīng)功能恢復(fù)方面，聯(lián)合用藥的作用明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用丁苯酞，表現(xiàn)在與ACI所致神經(jīng)功能損傷密切相關(guān)的多種神經(jīng)細(xì)胞因子水平變化有關(guān)。(1)NTF和NGF均為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的神經(jīng)細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)神經(jīng)元軸突發(fā)育和生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子[13-15]，當(dāng)ACI發(fā)生早期即可表現(xiàn)出明顯的水平下降，同時(shí)則可伴有神經(jīng)功能缺損的發(fā)生，相關(guān)研究證實(shí)了這一相關(guān)性[16-18]。由此可見丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合用藥在促進(jìn)神經(jīng)元新生方面起到了顯著的效果，這與加速腦組織血液循環(huán)的恢復(fù)密切相關(guān)。(2)S100B蛋白是神經(jīng)組織蛋白，主要分布于周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。NSE是存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的一種物質(zhì)，2者正常情況下在血清中僅可檢出低水平的表達(dá)，有研究[20]顯示正常人血清中的NSE含量不足16.5 ng/mL，本資料的ACI患者入院時(shí)的NSE水平大多高于這個(gè)水平，其原因是血腦屏障受損以致NSE、S100B被釋放入血[21-22]，隨著NSE、S100B外周血水平的回調(diào)可以反映出血腦屏障的恢復(fù)。然而現(xiàn)有的研究顯示尤瑞克林并不具有直接改善血腦屏障的作用，丁苯酞?jiǎng)t可通過抑制炎癥反應(yīng)來(lái)減少血腦屏障的通透性，這也是部分研究結(jié)果顯示丁苯酞在改善血流灌注方面優(yōu)于尤瑞克林的主要原因。由此可見在神經(jīng)功能恢復(fù)過程中，有效的恢復(fù)血腦屏障是促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)的基礎(chǔ)，雖然現(xiàn)有的研究并未明確尤瑞克林對(duì)血腦屏障的作用，但顯然尤瑞克林可以輔助丁苯酞加速血腦屏障的修復(fù)，其機(jī)制有待進(jìn)一步探索。(3)VEGF、BDNF是重要的生長(zhǎng)因子，其中VEGF主要能反映側(cè)支循環(huán)的建立，而BDNF則反映神經(jīng)元的再生情況，這在既往的研究[23-24]中已得到普遍認(rèn)可，因此通過觀察兩者的變化可以判斷患者的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。本資料結(jié)果證實(shí)，丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)建立和促神經(jīng)元再生的作用。

綜上所述，本資料認(rèn)為丁苯酞單獨(dú)治療ACI有顯著改善腦血流供應(yīng)以及神經(jīng)保護(hù)的作用，但通過與尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用可在短期內(nèi)增強(qiáng)治療效果，兩種藥物不同的作用途徑可為腦血流供應(yīng)的恢復(fù)增加動(dòng)力，尤瑞克林可能存在促進(jìn)丁苯酞血腦屏障恢復(fù)的作用，進(jìn)而最終實(shí)現(xiàn)改善側(cè)支循環(huán)和促神經(jīng)元再生的效果。