2型糖尿病患者中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值與胰島β細(xì)胞分泌功能的相關(guān)性

蔡皓偉，李春月，李忠，杜君

隨著血糖水平增高及機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，糖毒性對(duì)胰島功能的損害也越發(fā)明顯。2型糖尿病的發(fā)病特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少(或相對(duì)減少)[1]，但具體機(jī)制尚不清楚。動(dòng)物模型研究[2]發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能下降的主要原因是去分化而非凋亡，其過程中伴隨著慢性炎癥尤其是促炎性輔助性淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞的改變。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是一種新的炎癥標(biāo)志物，而T2DM患者NLR與胰島細(xì)胞功能的關(guān)系尚不清楚，本資料探討對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者NLR與糖化血紅蛋白、胰島素抵抗、胰島功能受損之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2019年1月—2020年9月天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合每日應(yīng)用胰島素量≥30 U，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8%；(3)年齡30～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急慢性感染性疾病；(2)存在糖尿病急性并發(fā)癥、惡性腫瘤；(3)患有嚴(yán)重的肝臟、腎功能疾病；(4)既往3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重的外傷、手術(shù)史；(5)酗酒；(6)合并急性心腦血管疾??；(7)甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥病情未控制者。采用回顧性病例對(duì)照研究方法，共106例納入研究，其中男52例，女54例；年齡平均(52±21)歲，對(duì)多次住院的選取第一次住院登記資料，本研究的程序符合本院倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、糖尿病病程、身高、體重等資料，計(jì)算BMI，登記WBC、NC、LC、NLR、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MC)、血小板平均體積(MPV)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、TG、TC、hs-CRP、HDL-C、低密度脂蛋白(LDL-C)、HbA1c、胰島素(INS)、C肽等指標(biāo)。根據(jù)糖化血紅蛋白水平將其分為3組，T2DM-A組(8%≤HbA1c≤9%)、T2DM-B組(9%

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)，由于患者應(yīng)用胰島素治療，本資料中用空腹C肽替代空腹胰島素進(jìn)行HOMA-IR計(jì)算，HOMA-IR=空腹靜脈血糖(mmol/L)×空腹cp水平(ng/mL)/22.5；以穩(wěn)態(tài)模型胰島素β細(xì)胞分泌指數(shù)評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能，同樣采用空腹C肽替代空腹胰島素計(jì)算，HOMA-β=(cp×20)/(FPG-3.5)。

2 結(jié)果

2.1 A、B和C組間基線資料比較 其中年齡、BMI、TG、TC、NC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而LC、MPV、NLR、PLR、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR和HOMA-β的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組患者HOMA-β、HDL-C和 LC均低于A組，而HOMA-IR、NC、NLR均大于A組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組PLR、NLR、HOMA-IR、hs-CRP高于其他2組，HOMA-β明顯低于其他2組(P<0.05)。見表1。

表1 不同組間臨床資料比較結(jié)果

2.2 NLR與HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，T2DM患者NLR與HbA1c、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.374，r=0.412,P<0.05)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)(r=-0.316，P<0.05)。hs-CRP與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.206，P<0.05)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)(r=-0.148，P<0.05)。見表2。

表2 各研究參數(shù)相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

胰島功能下降和胰島素抵抗是T2DM主要原因，高糖毒性可抑制β細(xì)胞的分泌并引起糖基化反應(yīng)產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，研究[3]發(fā)現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)可引起胰島素抵抗。NLR曾被用來預(yù)測(cè)冠心病的指標(biāo)，炎癥相關(guān)指標(biāo)因子和糖基化產(chǎn)物可引起動(dòng)脈粥樣性硬化。研究[4]發(fā)現(xiàn)，NLR 和 PLR 的變化引起腎小管病理改變，與T2DM 患者腎小管損傷密切相關(guān)。

本資料以血糖控制不佳患者為對(duì)象更容易觀察胰島功能與炎癥的關(guān)系。有研究[5]證實(shí)β細(xì)胞去分化導(dǎo)致胰島功能進(jìn)行性下降，但炎癥分子是否通過細(xì)胞免疫或體液免疫參與β細(xì)胞的增殖、分化的機(jī)制尚不明確。血糖控制不佳的患者多具有高血糖、高抵抗的特點(diǎn)，信號(hào)因子或炎癥因子激活免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損害胰島細(xì)胞分泌[6]。研究[ 7]發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與胰島素抵抗、胰島 β 細(xì)胞功能紊亂及糖尿病的發(fā)展相關(guān)。另一項(xiàng)研究[8-9]表明不同病程T2DM患者早期胰島功能緩慢下降，而后胰島功能以每年約2%的幅度持續(xù)下降，在病程達(dá)到一定程度后衰退減弱，這時(shí)的胰島水平類似1型糖尿病患者胰島功能水平。在空腹血糖受損人群研究中，炎癥反應(yīng)參與胰島素抵抗及胰島功能的改變，NLR與胰島β細(xì)胞功能程負(fù)相關(guān)特點(diǎn)[10-11]。白細(xì)胞亞型與hs-CRP都是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，研究[12]發(fā)現(xiàn)機(jī)體慢性炎癥可以引起胰島素素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能下降，免疫系統(tǒng)激活后或慢性炎癥介導(dǎo)了胰島功能損傷過程。肥胖患者由于脂代謝紊亂出現(xiàn)炎癥介質(zhì)，從而更容易出現(xiàn)胰島素抵抗。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)白介素-1β升高可引起胰島β細(xì)胞第一時(shí)相分泌下降。本資料證實(shí)hs-CRP、NLR與HOMA-β呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)與之前研究結(jié)果一致，提示炎癥在胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能下降中重要作用。

當(dāng)免疫系統(tǒng)活化后胰島細(xì)胞調(diào)控分泌功能變得遲緩。有研究[14]顯示1型糖尿病與自身細(xì)胞免疫淋巴細(xì)胞Th1和Th2之間的失衡有關(guān)。研究[15]證實(shí)T2DM患者胰島功能的改變也與免疫功能有關(guān)，尤其是T淋巴細(xì)胞亞群的變化，NOD樣受體與凋亡蛋白相結(jié)合形成的炎癥小體，可通過調(diào)節(jié)脂肪組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而影響糖耐量、胰島素抵抗、炎癥和細(xì)胞凋亡。有研究[16]提示初診2型糖尿病患者的CD3/CD8及Treg 細(xì)胞比例較健康人群均降低，經(jīng)過降糖治療后細(xì)胞比例又升高。這些結(jié)果都說明免疫與糖尿病發(fā)生之間存在某種聯(lián)系，胰島功能具有相對(duì)的可逆性。NLR與血管病存在聯(lián)系，與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)[17-19]。國外研究[20-21]發(fā)現(xiàn)NLR水平增加與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與HbA1c升高和血糖控制不良有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者[22]也發(fā)現(xiàn)NLR與胰島β細(xì)胞第一時(shí)相分泌功能密切相關(guān)，NLR升高為胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的危險(xiǎn)因素。本資料發(fā)現(xiàn)血糖控制不良的患者，胰島細(xì)胞功能指數(shù)衰減伴隨著NLR 的增長(zhǎng)，血糖越高而比值越高，提示高糖毒性引發(fā)更多的炎癥反應(yīng)。有研究[23]提示成熟的β細(xì)胞會(huì)在不同程度上喪失其分化的表型和細(xì)胞特性，并退化為分化程度較低或前體樣狀態(tài)，T淋巴細(xì)胞亞群參與了胰島β細(xì)胞去分化過程。

綜上所述，臨床研究證實(shí)慢性炎癥參與胰島細(xì)胞損傷的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)于胰島素控制不佳的人群干預(yù)炎癥因子可能為減輕胰島β細(xì)胞損傷或延緩衰減提供新的方向，為進(jìn)一步控制糖尿病進(jìn)展提供新的治療靶點(diǎn)。由于本資料樣本較少，需要進(jìn)一步大樣本研究以發(fā)現(xiàn)NLR與胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。