肺癌患者血清淋巴細胞-單核細胞比值、中性粒細胞-淋巴細胞比值及血小板-淋巴細胞比值變化及對預后的預測價值

梁麗紅，王 維，楊 芳

(首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院，北京 100038)

肺癌是我國最常見的癌癥，死亡率較高[1]，胸部不適、咳嗽、呼吸困難和咯血是原發(fā)腫瘤的常見表現(xiàn)，高達75%的患者會出現(xiàn)繼發(fā)于支氣管內(nèi)腫塊或阻塞性肺炎的咳嗽，手術是早期肺癌的治療方法[2，3]。化療和放療會影響所有器官系統(tǒng)，并可能導致急性和永久性副作用，其中一些可能是致命的[4，5]。肺癌的存活率與疾病分期直接相關[6]，因此尋找和確定預測肺癌的標志物尤為重要。肺癌的早期診斷不僅可用于無癥狀人群的早期診斷，還可用于改善手術患者生活質(zhì)量、監(jiān)測術后治療和早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)。有研究表明，全身炎癥因子可以反映某些癌癥的預后[7～9]。本研究探討肺癌患者血清淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板-淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)變化和對預后的預測價值及影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年5月我院診治的肺癌患者90例(肺癌組)，納入標準：經(jīng)影像學和臨床病理學檢查確診；臨床及隨訪資料完整，直至患者死亡或截止隨訪時間；年齡18～85歲。排除標準：術前服用過影響中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板的藥物；治療前有急性或慢性感染疾??；合并其他惡性腫瘤；處于妊娠期或者哺乳期。肺癌組男54例，女36例，年齡41～83歲[(64.94±9.56)歲]，>60歲57例，≤60歲33例；有吸煙史61例，無吸煙史29例；病理類型：鱗癌71例，腺癌19例；TNM分期：T1～T2期59例，T3～T4期31例；有淋巴結轉移29例，無淋巴結轉移61例；有遠處轉移33例，無遠處轉移57例。選取同期健康體檢者90例為對照組，男51例，女39例，年齡42～83歲[(66.12±8.57)歲]。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法所有研究對象空腹靜脈采血，采用全自動血液細胞分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)檢測血液中的炎性細胞，并計算得到LMR、NLR、PLR值。術后3年內(nèi)對患者及家屬采取電話隨訪，問詢出院后患者的病情及生存情況，截止時間2021年5月。

1.3 觀察指標①肺癌組與對照組血清LMR、NLR、PLR水平比較。②根據(jù)預后將患者分為生存組和死亡組，比較兩組LMR、NLR、PLR水平。③分析血清LMR、NLR、PLR水平對患者生存預后的預測價值。④比較生存組和死亡組臨床病理特征：性別、年齡、吸煙、病理類型、TNM分期、淋巴結轉移、遠處轉移。⑤分析肺癌患者的生存預后影響因素。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析LMR、NLR、PLR的預測價值；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺癌組與對照組血清LMR、NLR、PLR水平比較肺癌組LMR、NLR、PLR水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌組與對照組LMR、NLR、PLR水平比較

2.2 生存組與死亡組LMR、NLR、PLR水平比較生存組LMR、NLR、PLR水平低于死亡組(P<0.05)，見表2。

表2 生存組與死亡組LMR、NLR、PLR水平比較

2.3 血清LMR、NLR、PLR水平對患者生存預后的預測價值根據(jù)AUC得到LMR、NLR、PLR的截點值為5.93、3.28、139.38，LMR、NLR和PLR聯(lián)合預測的AUC高于LMR、NLR和PLR(Z分別為2.676、2.731、2.888，均P<0.05)，見表3，圖1。

表3 血清LMR、NLR、PLR水平對患者生存預后的預測價值

圖1 血清LMR、NLR、PLR水平預測患者生存預后的ROC曲線

2.4 生存組與死亡組臨床病理特征比較生存組與死亡組在病理類型、TNM分期、淋巴結轉移、遠處轉移、LMR水平、NLR水平、PLR水平方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余項目比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 生存組與死亡組臨床病理特征比較 [n(%)]

2.5 肺癌患者生存預后影響因素分析病理類型、遠處轉移、NLR水平、PLR水平為影響肺癌患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 患者的生存預后影響因素分析

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤，其5年的生存率低于20%[10]。絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、聲音嘶啞、發(fā)熱、面部或頸部水腫、胸腔積液、嚴重的消瘦等[11]。有研究表明，全身炎癥與腫瘤的特性相關，例如增殖、侵襲和轉移[12]。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤通過調(diào)控炎癥和免疫反應進行發(fā)展，而且隨著腫瘤的發(fā)展，促腫瘤的炎癥會壓倒抗腫瘤免疫[13]。因此，炎癥反應的發(fā)生對腫瘤細胞的增殖和侵襲有促進作用。

LMR是系統(tǒng)性衡量炎癥的一個指數(shù)，淋巴細胞和單核細胞在人類免疫中起著重要作用。宿主的抗癌免疫反應主要依靠淋巴細胞釋放淋巴因子殺死腫瘤細胞，來激活抗腫瘤免疫反應。單核細胞可以刺激腫瘤細胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等趨化因子，以促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移[14]。研究表明，腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)屬于單核吞噬細胞系統(tǒng)的先天免疫細胞，包括駐留在外周組織中的巨噬細胞和在炎癥和組織損傷部位新招募的循環(huán)單核細胞[15，16]。本研究結果顯示，肺癌組LMR水平高于對照組，生存組LMR水平高于死亡組，LMR高表示淋巴細胞數(shù)量增加和/或單核細胞數(shù)量減少。通過ROC曲線分析，確定LMR的臨界值為5.93，這與以前的研究結果一致[17～19]。淋巴細胞水平升高可增加細胞毒性，誘導腫瘤細胞死亡[20]。

NLR是一種有用的生物標志物，可用于檢測免疫系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)[21]。中性粒細胞在炎癥反應中，不僅靶向腫瘤細胞，而且還間接作用于腫瘤微環(huán)境(TME)，驅動或促進腫瘤發(fā)展[22]。一方面，中性粒細胞分泌腫瘤生長因子、細胞因子和趨化因子，包括轉化生長因子-β(TGF-β)、VEGF、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-12(IL-12)，可刺激血管生成[23]。由這些因子活化而產(chǎn)生的粒細胞集落刺激因子(GCSF)又可以促進該細胞的成熟，進而一種相互加強的關系[24，25]。研究表明，NSCLC中的中性粒細胞通過抑制免疫細胞，尤其是活化的T細胞的細胞毒活性來抑制抗腫瘤免疫反應[26]。本研究結果顯示，肺癌組NLR水平高于對照組，生存組NLR水平高于死亡組，高NLR表明中性粒細胞數(shù)量增加和/或淋巴細胞數(shù)量減少，以及相對淋巴細胞減少。鑒于其在腫瘤生長中的作用，NLR的變化可以反映機體的抗腫瘤狀態(tài)，通過ROC曲線分析，確定NLR的臨界值為3.28，提示高NLR水平可能對腫瘤表現(xiàn)出較差的免疫反應，從而使肺癌患者的預后惡化。

PLR是一種炎癥標志物，被用作肺癌、肝癌和胃癌的預后因素[27～29]。腫瘤細胞通過釋放血小板激動劑來誘導血小板的聚集，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起作用[30]。因此，PLR是這些血小板和淋巴細胞計數(shù)的組合，可能反映了腫瘤發(fā)展和腫瘤抑制之間的平衡。本研究結果顯示，與健康人相比，肺癌患者的PLR更高，證實了血小板活性和淋巴細胞在肺癌進展中的作用。生存組PLR水平高于死亡組，提示PLR水平可以反映不良預后。作為各種因子的動態(tài)儲存庫，血小板可分泌大量細胞因子和轉化生長因子，進而刺激腫瘤細胞生長。腫瘤通過分泌保留血小板的因子來保護TME，從而對其生存產(chǎn)生積極的影響[31，32]。

采用Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、遠處轉移、NLR水平、PLR水平均為影響肺癌患者生存的獨立危險因素；ROC曲線分析表明LMR、NLR、PLR聯(lián)合預測的AUC高于LMR、NLR、PLR，提示肺癌患者血清LMR、NLR、PLR水平可能與腫瘤的活性、侵襲階段和遠處轉移等癌癥進展的信息有關，且聯(lián)合預測價值較高。

綜上所述，肺癌患者LMR、NLR、PLR水平升高，可能與腫瘤的活性、侵襲階段和遠處轉移有關，可在常規(guī)臨床實踐中預測肺癌患者的預后。