已上市中成藥治療糖尿病的用藥規(guī)律及核心處方挖掘

楊亞男 李艷杰 陳玉鵬 倪青

摘要 目的：通過數(shù)據(jù)挖掘研究已上市中成藥治療糖尿病的用藥規(guī)律及核心處方，為臨床更好地治療糖尿病和新藥研發(fā)提供新思路。方法：從2020版《中華人民共和國藥典》及藥智網(wǎng)“中成藥處方數(shù)據(jù)庫”中查找“消渴”“糖尿病”等關(guān)鍵詞，找出治療糖尿病的中成藥處方并建立數(shù)據(jù)庫，通過Excel、中醫(yī)醫(yī)案知識服務(wù)共享系統(tǒng)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件（Liquorice軟件）對所涉及中藥進行歸納分析。結(jié)果：共納入中成藥71種，涉及中藥158味，得出了這些藥物的用藥頻次、性味歸經(jīng)特征及組方規(guī)律;得到71種中成藥的核心處方;主要證型為氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼內(nèi)熱、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛兼血瘀、陰虛燥熱兼氣虛血瘀證，并分別得到5個證型的核心處方及相應(yīng)配伍。結(jié)論：通過運用數(shù)理統(tǒng)計方法對已上市治療糖尿病的中成藥進行組方分析，得出其用藥規(guī)律及和核心處方，可為指導(dǎo)臨床用藥及新藥研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 糖尿病;中成藥;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò);關(guān)聯(lián)規(guī)則;用藥規(guī)律;配伍;核心處方;數(shù)據(jù)挖掘

Medication Regularity and Core Prescriptions of Marketed Chinese Patent Medicines Against Diabetes

YANG Yanan1，LI Yanjie2，CHEN Yupeng2，NI Qing1

（1 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100032，China）

Abstract Objective：To investigate the medication regularity and core prescriptions of marketed Chinese patent medicines against diabetes by data mining in order to provide references for clinical treatment of diabetes and new ideas for new drug development.Methods：The Chinese Pharmacopoeia （2020） and Yaozh.com were searched for prescriptions of Chinese patent medicine against diabetes with key terms of “consumptive thirst” and “diabetes” and the database was established.Crude drugs involved were summarized and analyzed through Excel，TCM Knowledge Service and Sharing System，and Liquorice.Results：Seventy-one Chinese patent medicines were included，involving 158 crude drugs.The frequency of use，properties （nature，flavor，and meridian tropism），and compatibility of these drugs were obtained.The core prescriptions of 71 crude drugs were screened out by complex network analysis.As revealed by syndrome classification of included prescriptions，the main syndromes included qi-yin deficiency，qi-yin deficiency and internal heat，yin deficiency and internal heat，qi-yin deficiency and blood stasis，and yin deficiency-generated internal heat combined with qi deficiency and blood stasis，and the corresponding core prescriptions were obtained.Conclusion：Through the analysis of prescriptions of Chinese patent medicines marketed for the treatment of diabetes by mathematical statistics methods，the medication regularity and core prescriptions can be obtained，which can provide ideas for clinical medication and the development of new drugs.

Keywords Diabetes; Chinese patent medicine; Complex networks; Association rule; Medication regularity; Compatibility of drugs; Core prescription; Data mining

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.022

糖尿病是一種以持續(xù)性高血糖為主要表現(xiàn)，以胰島素抵抗和（或）胰島素分泌不足為主要特征的終身性、代謝性疾病。近年來，糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，并被列為重要的死亡原因，帶來巨大的經(jīng)濟負擔[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以胰島素分泌和胰島素增敏為重點的糖尿病治療藥物會給患者帶來諸多不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性下降或治療失敗。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”的范疇[2]，歷代醫(yī)家積累了不少行之有效的處方，并顯示出其獨特的優(yōu)勢[3-4]。隨著中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展，中醫(yī)藥治療糖尿病的療效已有大量臨床試驗及基礎(chǔ)實驗證實[5-6]。但是，臨床使用的降糖中藥種類繁多復(fù)雜，且目前對于中成藥的組方分析研究甚少。本研究擬整理已上市中成藥中治療糖尿病的處方，采用數(shù)理統(tǒng)計方法挖掘分析藥物間網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系和配伍規(guī)律、證候類型及其核心處方，使臨床用藥更有規(guī)可循，為中醫(yī)藥治療糖尿病提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

本文數(shù)據(jù)來源于《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）（2020年版一部）“成方制劑和單味制劑”部分、藥智網(wǎng)“中成藥處方數(shù)據(jù)庫”。藥智網(wǎng)（https：//db.yaozh.com）是中藥健康產(chǎn)業(yè)大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)服務(wù)平臺[7]，中成藥處方數(shù)據(jù)庫由藥智網(wǎng)聯(lián)合重慶中藥研究院共同制作，收錄了原衛(wèi)生部藥品標準、國家中成藥標準匯編、新編國家中成藥、注冊標準等所有中成藥處方信息（包括藥品標準、說明書等），與《藥典》結(jié)合檢索，有利于對治療“消渴病”“糖尿病”的中成藥處方進行全面統(tǒng)計分析。

1.2 檢索策略

以“消渴病”“糖尿病”為檢索詞在以上數(shù)據(jù)庫中進行檢索。

1.3 納入標準

主治病癥中含有“消渴病”“糖尿病”并且列出全部組成藥物的中成藥處方。

1.4 排除標準

組成藥物列舉不全或者未注明組成藥物的處方;組成藥物相同或處方名稱重復(fù)的處方。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將納入的中成藥處方信息由研究者錄入Excel 2019，建立糖尿病中成藥數(shù)據(jù)庫，包含處方的藥物名稱、組成、證候、功效主治等，其中證候根據(jù)處方說明書中的功效主治進行整理分類，對存疑的證候分類通過討論解決。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 將納入的所有中成藥處方信息中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，以《藥典》為標準，如“人參果皂苷、人參莖葉總皂苷、紅參、紅參須”統(tǒng)一為“人參”，“淫羊藿（制）、炙淫羊藿”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“黃精（制）、黃精（酒制）、酒黃精”統(tǒng)一為“黃精”，“生附子、附片、附子（制）”統(tǒng)一為“附子”，“烏梅肉”統(tǒng)一為“烏梅”，“大黃（酒制）”統(tǒng)一為“大黃”，“廣山藥”統(tǒng)一為“山藥”等，并且，將處方中含有的西藥成分予以去除，如十味降糖顆粒去掉格列美脲等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將建立的糖尿病中成藥數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入中醫(yī)醫(yī)案知識服務(wù)共享系統(tǒng)，對處方藥物進行頻數(shù)、性味、歸經(jīng)、飲片分類及功效統(tǒng)計，并利用本系統(tǒng)中關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度、置信度和提升度分析中藥的配伍關(guān)系[8];利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件（Liquorice軟件）的分層網(wǎng)絡(luò)（Hierarchical Networks）挖掘核心處方及相應(yīng)配伍[9-11]。去除8味性味歸經(jīng)記載不詳?shù)闹兴?，其余中藥依?jù)2020版《藥典》《中藥學(xué)》[12]統(tǒng)計整理所有性味歸經(jīng)。并將藥味“微苦”歸為“苦”味，“微辛”歸為“辛”味;藥性“微溫”歸為“溫”性、“微寒”“大寒”歸為“寒”性，“大熱”歸為“熱”性。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥應(yīng)用頻次分析

共篩選得到71種中成藥處方，包含158味藥，共640味次。用藥頻數(shù)最多的前10味中藥分別是：黃芪、天花粉、生地黃、五味子、麥冬、葛根、人參、山藥、知母、黃連。使用頻數(shù)>10次的中藥見表1。

2.2 藥物性味歸經(jīng)分布情況

7種藥味累計頻次253次，甘味（85次，56.67%）>苦味（73，48.67%）>辛味（49次，32.67%）>咸味（16次，10.67%）>酸味（14次，9.33%）>澀味（12次，8.00%）>淡味（4次，2.67%）;5種藥性累計156頻次，分別為寒性（57次，38.00%）>溫性（43次，28.67%）>平性（35次，23.33%）>涼性（18次，12.00%）>熱性（3次，2.00%）;11種歸經(jīng)累計頻次373次，頻率最高的前五位為肝經(jīng)（78次，52.00%）>肺經(jīng)（64次，42.67%）>脾經(jīng)（52，34.67%）>腎經(jīng)（49，32.67%）>胃經(jīng)（46，30.67%）。見圖1。

2.3 功能主治與藥物類別

治療糖尿病的中成藥主要功效除養(yǎng)陰、益氣、生津、清熱外，還有滋腎、活血、通絡(luò)、健脾、潤肺等，其余功效均較為分散。見表2。這也為糖尿病不同證候的用藥提供支持。對所使用的158個頻次的中藥飲片進行屬性歸類，結(jié)果顯示補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥較為多見，與中成藥的功能主治分析結(jié)果基本一致。見表3。

2.4 中藥之間的關(guān)聯(lián)性組合

利用關(guān)聯(lián)分析挖掘71種中成藥的中藥配伍情況，選擇支持度≥0.2且置信度≥0.6的中藥配伍規(guī)則，其中葛根與黃芪、人參與黃芪、天花粉與黃芪、麥冬與五味子等支持度與置信度均較高。表4顯示，這12組配伍的提升度均≥1，且共現(xiàn)度（同時出現(xiàn)的次數(shù)）≥15，表明這些藥物配伍均為強相關(guān)性。

表4 71種治療糖尿病中成藥的中藥配伍情況

序號規(guī)則前項規(guī)則后項置信度支持度提升度共現(xiàn)度

1葛根黃芪0.870.281.5420

2人參黃芪0.790.211.4015

3天花粉黃芪0.770.321.3623

4麥冬五味子0.740.242.0217

5五味子黃芪0.730.271.3019

6五味子天花粉0.730.271.7319

7葛根天花粉0.700.231.6516

8麥冬生地黃0.700.231.9016

9生地黃黃芪0.690.251.2318

10麥冬天花粉0.650.211.5415

2.5 核心藥物組合及相應(yīng)配伍

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到71種中成藥的可視化核心處方。見圖2。取Layer=3，Degree coefficient=1.7。由圖2A可以看出，核心處方由玉液湯（《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》）合黃連丸（《備急千金要方》）加味構(gòu)成，包括以下藥物：黃芪、天花粉、五味子、生地黃、麥冬、葛根、人參、山藥、知母、枸杞子、黃連，主要作用為益氣養(yǎng)陰清熱。其中，黃芪、天花粉處于網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點。圖2B表示在上述核心處方的基礎(chǔ)上主要加減配伍的藥物，如牛膝-赤芍、玄參-丹參-黃精等。以黃芪為例，核心藥物組合中“度”和“權(quán)重”分別表示該節(jié)點藥物（黃芪）與其余10個不同的中藥共使用了183次。見表5。

2.6 主治證候及其核心處方

71種治療糖尿病的中成藥中，根據(jù)藥物說明書，主要分為6個證型。見表6。其中氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼內(nèi)熱證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛兼血瘀證、陰虛燥熱兼氣虛血瘀證5個證型累計占中成藥總數(shù)的78.87%。其由此可知，這5種證型是糖尿病的主要證型，其中又以氣陰兩虛證為主（39.44%）。

5種證型藥物配伍之間的相關(guān)程度，Degree coefficient=1.7。見圖3～7。氣陰兩虛證核心處方為天花粉、五味子、葛根、黃芪、生地黃、人參、山藥、麥冬，相應(yīng)配伍為茯苓-知母-山茱萸;氣陰兩虛兼內(nèi)熱證核心處方為人參、黃連、五味子、黃芪、天花粉，相應(yīng)配伍有丹參-知母-枸杞子、生地黃-石膏-麥冬;氣陰兩虛兼血瘀證核心處方為黃芪、葛根、水蛭、玄參、丹參，相應(yīng)配伍有天冬-麥冬、黃連-太子參;陰虛內(nèi)熱證核心處方為麥冬、天花粉、五味子、生地黃、葛根，相應(yīng)配伍為澤瀉-山藥;陰虛內(nèi)熱兼氣虛血瘀證核心處方為黃芪、黃連、丹參、葛根，相應(yīng)配伍有生地黃、知母-玉竹、麥冬-牛膝、川芎-玄參。

3 討論

3.1 高頻藥物及功效分析

從頻數(shù)統(tǒng)計表中，可以發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的中成藥以益氣（黃芪、五味子、人參、山藥）、補陰（麥冬）、生津止渴（葛根、天花粉）、清熱藥（天花粉、生地黃、知母、黃連）等為主，與藥物類別與飲片屬性分類結(jié)果一致。用藥頻次最高的五味中藥為黃芪、天花粉、生地黃、五味子、麥冬。因消渴病多伴氣虛[13]，而黃芪功善益氣補虛生津，歷代醫(yī)家多取其補氣之功治療消渴，如中醫(yī)大家施今墨先生的降糖對藥（黃芪-山藥-玄參-蒼術(shù)）即有黃芪;并且，多項研究顯示黃芪注射液對糖尿病及其并發(fā)癥如糖尿病腎病具有良好的臨床療效[14-18]。現(xiàn)代藥理研究表明黃芪中含有黃芪多糖、黃芪甲苷等，可降糖、降脂、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、增強免疫功能[19-20]。天花粉用藥最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主消渴，身熱，煩滿，大熱，……”玉壺丸（《仁齋直指方》）以天花粉生津止渴，配伍人參補氣生津，共治消渴引飲無度。同時，現(xiàn)代藥理研究也證實了天花粉的降糖、增強免疫功能、抗炎抗病毒等作用[21]，其發(fā)揮降糖作用的活性部位為天花粉凝集素蛋白[22]。生地黃自古被廣泛地用于治療消渴病，被譽為治療消渴病的“四大圣藥”之一[23]?，F(xiàn)代藥理表明，生地黃水提液、地黃寡糖或多糖、梓醇等活性成分均具有明顯降糖作用，不僅可以改善胰島B細胞功能、降低胰島素抵抗，調(diào)節(jié)脂肪細胞代謝和糖代謝，還具有腎臟保護效應(yīng)[24]。五味子性溫，味甘酸，甘能益脾，酸能收斂，斂之極則藏，而腎主收藏，故為補腎要藥，為治療糖尿病之上品，可以通過修復(fù)B細胞損傷、提高胰島素水平而發(fā)揮降糖作用[25]。麥冬有養(yǎng)陰生津之功，《本草正義》言：“凡消谷能食，無非胃火極旺，必以甘寒大劑清胃解渴，麥冬固在必需之列者也?！爆F(xiàn)代研究也證實了麥冬的降糖效果[26]，可以通過改善B細胞的數(shù)量與分泌功能保護胰島功能[27]。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析

中藥有四氣和五味的屬性，氣味相合才組成藥性。本研究得出，治療糖尿病的中成藥中藥味以甘味、苦味為主，藥性以寒性、溫性為主，與相關(guān)研究一致[28]。陰虛為本，燥熱為標是消渴病的基本病機，故清熱潤燥合滋陰生津為最佳治法。一方面，“苦者，能泄，能燥，能堅”，即苦味中藥具備清泄、堅陰的作用，再結(jié)合“熱者寒之”，可知味苦性寒的中藥具備清燥熱以護陰液（瀉火存陰）的功效，正對消渴病的基本病機[29];另一方面，甘苦合化法以甘寒生津之品補益陰液，苦寒清熱之品祛除熱邪，甘苦合化，甘味藥配伍苦味藥滋而不膩，苦味藥配伍甘味藥剛而不燥，亦符合消渴病的基本病機[30]。溫性中藥治療消渴病主要以溫中散寒為主，在降糖同時兼具保護脾胃功效，現(xiàn)代藥理研究顯示溫性藥降血糖主要通過保護胰島B細胞功能、促進胰島B細胞再生，改善胰島素抵抗，改善糖代謝等方面實現(xiàn)[31]。

藥物的歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)為主，正對上（肺）、中（脾胃）、下（腎）三消病位，針灸治療糖尿病取穴，亦上焦多從肺經(jīng)取穴，中焦多從脾胃經(jīng)取穴，下焦多從腎經(jīng)取穴[32]。肝主疏泄，若肝失疏泄，氣機郁滯，則影響脾胃運化，即阻礙消化液（包括胰島素、膽汁等）的正常分泌，此為早期糖尿病的主要病機;氣郁化火，消灼津液，進一步發(fā)展成陰虛燥熱的基本病機。故疏肝氣，清肝火為糖尿病早期的主要治法之一。藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)為首，亦說明已上市的中成藥以主治糖尿病早中期為主。

3.3 血瘀證與糖尿病的關(guān)聯(lián)分析

中藥飲片屬性歸類結(jié)果顯示補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥較為多見。中醫(yī)認為，消渴病的病機以陰虛為主，燥熱為標，二者互為因果。陰虛內(nèi)熱，消灼津液，使血液濃縮壅聚，日久必瘀。并且，臨床中也發(fā)現(xiàn)“陰虛患者”可見全身各臟器或部分臟器有微血栓形成，伴全血黏度增高;糖尿病患者面色常見晦暗，舌質(zhì)暗紅或暗紫，這都表明血瘀證的存在。可以說有形之瘀血是由陰血緩慢結(jié)聚形成，瘀血的形成本身就是陰血逐漸耗損的過程[33]?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證病治第六》中亦指出陰液耗損可導(dǎo)致瘀血形成，體內(nèi)呈現(xiàn)血瘀狀態(tài);瘀血凝聚不散，內(nèi)蘊為毒邪可致病。故消渴病的治療需要在滋陰清熱的基礎(chǔ)上輔以活血化瘀法。

3.4 治療糖尿病的中醫(yī)用藥規(guī)律分析

歷代醫(yī)家都十分重視藥物配伍的研究，兩藥合用能發(fā)揮協(xié)同作用，或消除不良反應(yīng)，或產(chǎn)生新作用等經(jīng)驗配伍，統(tǒng)稱為“藥對”。在71種中成藥制劑中常用藥對有：葛根-黃芪、人參-黃芪、天花粉-黃芪、麥冬-五味子、五味子-黃芪、五味子-天花粉等，核心處方由黃連丸合玉液湯加人參、枸杞子、麥冬構(gòu)成。黃連丸收載于《備急千金要方》消渴篇中，是治療上消口渴多飲的良方[34]，方中黃連與生地黃配伍改善胰島素抵抗具有協(xié)同作用[35];玉液湯首載于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，為治療消渴病經(jīng)驗方，降糖效果亦經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實[36]。黃芪、山藥益氣養(yǎng)陰，天花粉、知母、葛根清熱生津，五味子養(yǎng)陰清熱固精，核心方中另加人參、麥冬、枸杞子增強益氣養(yǎng)陰之功。

3.5 治療糖尿病不同證型核心藥物的分析比較

氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼內(nèi)熱證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛兼血瘀證、陰虛燥熱兼氣虛血瘀證5個證型是糖尿病的主要證型，綜合分析5個證型中中成藥處方的用藥頻次及配伍規(guī)律，分別總結(jié)出5個證型的核心處方。氣陰兩虛證的核心處方以益氣養(yǎng)陰為主，常用的益氣藥有黃芪、人參、山藥，養(yǎng)陰藥有天花粉、五味子、生地黃、麥冬等;若兼內(nèi)熱證，常加黃連;兼血瘀，加丹參，甚者加水蛭;陰虛內(nèi)熱，氣虛不顯者，去參芪、山藥。

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（2021-04-14收稿 本文編輯：楊燕）