灸法治療胃腸疾病的效應(yīng)機制研究

吳煥淦 朱璐 劉慧榮 馬曉芃 劉世敏 趙琛 余曙光 常小榮 胡玲 王照欽 彭廣彬 李國娜 吳璐一

摘要 21世紀以來，國內(nèi)外灸法治療胃腸疾病的理論、臨床及實驗研究熱度攀升，科技部2次立項的國家“973計劃”灸法項目闡明了多項灸法關(guān)鍵科學問題，實現(xiàn)了灸法研究重大創(chuàng)新，推動灸法治療胃腸疾病的臨床實踐，并在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了豐碩的研究成果?，F(xiàn)簡述灸法治療胃腸疾病的研究概況，并總結(jié)出灸法治療胃腸疾病的效應(yīng)機制研究主要圍繞慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、功能性胃腸病、炎癥性腸?。冃越Y(jié)腸炎、克羅恩?。?、消化道腫瘤而展開，表現(xiàn)為多因子、多靶點、多通路的作用特點，具體效應(yīng)機制歸納為調(diào)節(jié)胃腸運動、緩解內(nèi)臟痛、修復(fù)和保護胃腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及化療不良反應(yīng)5個方面。研究表明，灸法治療胃腸疾病優(yōu)勢明確，相關(guān)基礎(chǔ)研究值得進一步深入探索。

關(guān)鍵詞 灸法;胃腸疾病;機制;黏膜

Mechanism of Moxibustion in the Treatment of Gastrointestinal Diseases

WU Huangan1，2，ZHU Lu1，LIU Huirong1，2，MA Xiaopeng1，2，LIU Shimin3，ZHAO Chen3，YU Shuguang4，CHANG Xiaorong5，HU Ling6，WANG Zhaoqin2，PENG Guangbin1，LI Guona3，WU Luyi1，2

（1 Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China; 2 Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China; 3 School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 4 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China; 5 Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 6 Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230012，China ）

Abstract Since the new century，the theoretical，clinical，and experimental research on moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases in China and abroad has increased.Two projects of the National Basic Research Program （973 Program） in moxibustion initiated by the Ministry of Science and Technology of China have clarified several key scientific problems of moxibustion，realized major innovation in moxibustion research，promoted the clinical practice of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，and achieved fruitful results in the basic research.This study briefly introduced the research overview and mechanism of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，including chronic atrophic gastritis，gastric ulcer，functional gastrointestinal diseases，inflammatory bowel diseases （e.g.，ulcerative colitis and Crohn′s disease），and gastrointestinal tumors，which is characterized by multi-factor，multi-target，and multi-pathway effects.The therapeutic effect was achieved by regulating gastrointestinal movement，alleviating visceral pain，repairing and protecting gastrointestinal mucosa，regulating intestinal flora，and improving postoperative complications of gastrointestinal tumors and adverse events of chemotherapy，which could be summarized as its specific mechanism.Existing studies have shown that moxibustion has definite therapeutic efficacy on gastrointestinal diseases，and the relevant basic research is worthy of further implementation.

Keywords Moxibustion; Gastrointestinal diseases; Mechanism; Mucosa

中圖分類號：R256.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.001

胃腸疾病主要包括胃食管反流病、胃炎、消化性潰瘍、功能性胃腸?。üδ苄韵涣?、腸易激綜合征）、炎癥性腸?。肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）以及胃腸腫瘤等累及食管、胃、小腸、結(jié)腸及直腸的疾病[1]。其臨床表現(xiàn)主要包括胃中嘈雜灼熱、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、便秘等，具有反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特點，嚴重影響了患者的生命質(zhì)量。臨床上，以西藥為代表的主流治療方案往往存在不同程度的不良反應(yīng)，探究胃腸疾病安全、有效的治療手段是臨床亟待解決的問題[2]。

灸法作為針灸學的重要組成部分，治療胃腸疾病具有獨特優(yōu)勢。近年來，灸法治療胃腸疾病從臨床到基礎(chǔ)研究取得了一系列進展，證實單純艾灸治療或艾灸聯(lián)合其他療法在改善胃腸功能方面均有積極作用?，F(xiàn)通過梳理近年來國內(nèi)外灸法治療胃腸疾病的相關(guān)資料，總結(jié)灸法治療胃腸疾病的研究概況及具體效應(yīng)機制，以期進一步提升灸法治療胃腸疾病的臨床療效、實現(xiàn)灸法理論的創(chuàng)新及發(fā)展、推動灸法在胃腸疾病中的應(yīng)用。

1 灸法治療胃腸疾病研究近況

1.1 灸法治療胃腸疾病熱度攀升

基于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、PubMed數(shù)據(jù)庫檢索2000年1月至2021年12月灸法治療胃腸疾病的文獻，分析總結(jié)艾灸治療胃腸疾病的發(fā)展態(tài)勢與特點。從圖1可以看出，2000—2003年CNKI數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻發(fā)表量較少，2008年開始文獻發(fā)表數(shù)量呈現(xiàn)快速增長趨勢，于2019年達到峰值（169篇）。PubMed數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻雖明顯少于CNKI，但整體呈緩慢上升趨勢，2012年文獻發(fā)表數(shù)量首次突破個位數(shù)并維持至今，于2020年達到峰值（29篇）?，F(xiàn)基于文獻檢索結(jié)果，分別從臨床研究和基礎(chǔ)研究2個方面統(tǒng)計治療胃腸疾病所涉及的灸法種類。從圖2可以看出，臨床研究中灸法種類更加全面，其中采用溫和灸治療胃腸疾病的文獻發(fā)表數(shù)量最多，占48%，其次為隔物灸，占20%。此外，熱敏灸、督灸、臍灸、壯醫(yī)藥線點灸等特色灸法也在胃腸疾病的臨床治療中發(fā)揮了優(yōu)勢。胃腸疾病效應(yīng)機制研究涉及的灸法種類較少，占比最多的仍是溫和灸（64%）和隔物灸（25%）。21世紀以來，在國家政策支持下，灸法及其相關(guān)人才培養(yǎng)逐漸得到重視，推動灸法治療胃腸疾病的研究不斷向前邁步，并逐漸成為中醫(yī)領(lǐng)域的研究熱點，因而期刊論文發(fā)表數(shù)量大幅度增加，在一定程度上提高了灸法的國際影響力。

1.2 國家“973計劃”推動研究進入新階段

21世紀以來，灸法的科學研究進入高速推進、深化創(chuàng)新的新階段。2008年國家科技部首次立項國家“973計劃”灸法項目“灸法作用的基本原理與應(yīng)用規(guī)律研究”，全國多家高校和科研院所的學者基于中醫(yī)針灸理論和灸法臨床實踐開展聯(lián)合攻關(guān)，闡明了“艾灸理化特性的生物效應(yīng)機制”“灸療的溫通溫補效應(yīng)規(guī)律及其科學基礎(chǔ)”“艾灸效應(yīng)關(guān)鍵因素的臨床科學基礎(chǔ)”等關(guān)鍵科學問題，實現(xiàn)了灸法研究的多項重大創(chuàng)新，帶動產(chǎn)學研領(lǐng)域的全面提升。2015年再次立項國家“973計劃”灸法研究項目“基于臨床的灸法作用機理研究”，以胃腸疾病等灸法臨床有效病癥為載體，開展基于臨床的灸法作用機制研究，揭示艾灸作用的自身特點和治療胃腸疾病的效應(yīng)機制。在針灸界同仁的共同努力下，灸法治療胃腸疾病取得了一系列研究成果。來自于上海、北京、江西、浙江、湖南、成都、南京、安徽等省市針灸科研人員及臨床醫(yī)師，在灸法治療胃腸疾病的理論研究、臨床研究及效應(yīng)機制研究等方面做出極大貢獻，提高了灸法在胃腸疾病方面研究科學化、客觀化、規(guī)范化水平，大力推動了灸法在胃腸疾病中的應(yīng)用，為灸法學在國際上獲得廣泛認可打下堅實基礎(chǔ)。

2 灸法治療胃腸疾病的效應(yīng)機制逐漸闡明

2.1 灸法調(diào)節(jié)胃腸運動

胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)由感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和支配胃腸效應(yīng)的運動神經(jīng)元組成，通過復(fù)雜、精細的調(diào)控適應(yīng)機體內(nèi)外環(huán)境并完成生理功能[3]。胃腸運動障礙是胃腸疾病的常見癥狀，也是影響病情發(fā)展的重要原因，灸法對胃腸動力的調(diào)節(jié)作用顯著，相關(guān)基礎(chǔ)研究主要圍繞腦腸肽、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、Cajal間質(zhì)細胞等方面開展[4]。

2.1.1 腦腸肽

腦腸軸是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)共同參與的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，腦腸肽是聯(lián)系腦和胃腸道的重要信息傳導(dǎo)介質(zhì)，既包括生長激素釋放肽食欲刺激素、胃動素（Motilin，MTL）、促胃液素（Gastrin，GAS）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Generelated Peptide，CGRP）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）等促進胃腸運動的興奮性物質(zhì)，又包括血管活性肽（Vasoactive Peptide，VIP）、生長抑素（Somatostatin，SS）等抑制胃排空和延緩腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運的物質(zhì)[5]。熱敏灸可上調(diào)慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）模型大鼠下丘腦組織中食欲刺激素、生長激素促分泌素受體（Growth Hormone Secretagogue Receptor，GHSR）以及海馬組織中GHSR蛋白表達，且作用效果優(yōu)于維酶素[6]，也可調(diào)節(jié)腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）模型大鼠血清CGRP、ET的表達改善胃腸動力[7]。功能性胃腸?。‵unctional Gastrointestinaldisorders，F(xiàn)GIDs）的相關(guān)研究表明[8]，隔藥餅灸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，糾正胃腸道異常表達的腦腸肽，增加血清中MTL、GAS含量，并降低VIP水平，恢復(fù)FGIDs肝郁脾虛型大鼠的正常胃腸運動。

2.1.2 HPA軸

HPA軸是由下丘腦、腦垂體及腎上腺3者互動形成神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)集合，通過協(xié)調(diào)中腦、相關(guān)腺體和激素參與生命活動，發(fā)揮調(diào)節(jié)消化、情緒、免疫等作用，HPA軸調(diào)節(jié)失控可促使下丘腦、垂體、腎上腺分泌神經(jīng)遞質(zhì)，使機體出現(xiàn)胃腸運動障礙等應(yīng)激反應(yīng)[9]。IBS會導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、皮質(zhì)酮（Corticosterone，CORT）含量升高，興奮HPA軸，阻斷負反饋，加重臨床癥狀，熱敏灸可能通過調(diào)節(jié)HPA軸，降低血清CRH、ACTH、CORT含量，恢復(fù)IBS大鼠正常胃腸運動[10]。隔藥餅灸對HPA軸的調(diào)控與海馬糖皮質(zhì)激素受體、5-羥色胺1A受體（5-HTR1A）表達水平相關(guān)[11]，另一項研究證實隔藥餅灸還可通過上調(diào)功能性消化不良（FD）模型大鼠下丘腦中5-羥色胺（5-HT）、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量影響HPA軸，提高大鼠胃排空率，且效果優(yōu)于多潘立酮[12]。

2.1.3 Cajal間質(zhì)細胞

Cajal間質(zhì)細胞（ICC）是胃腸道慢波活動起搏細胞，可啟動節(jié)律性電活動，傳導(dǎo)慢波，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，ICC數(shù)量異常、形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)破壞會嚴重影響胃腸運動[13]。胃腸道ICC的作用受其特異性受體c-Kit表達影響，c-Kit被阻斷后，SCF/c-Kit信號通路異常進而影響ICC的正常生長，機體則會出現(xiàn)胃腸運動障礙[14]。研究發(fā)現(xiàn)，灸法可顯著升高FD模型大鼠胃組織中Cajal的c-Kit表達含量促進胃排空[15]。此外，縫隙連接是傳遞胃腸ICC與平滑肌細胞電化學信息的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，縫隙連接蛋白是縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)，縫隙連接蛋白Cx43表達的缺失或下降可抑制電活動的傳播，導(dǎo)致胃腸運動功能障礙[16]。灸法也可改善FD大鼠胃腸ICC的超微結(jié)構(gòu)，增加細胞間隙及組織間隙連接蛋白Cx43的表達，恢復(fù)大鼠胃腸動力[17]。

2.2 灸法緩解內(nèi)臟痛

胃腸內(nèi)臟痛形成和發(fā)展機制十分復(fù)雜，受炎癥介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫介質(zhì)等多因素調(diào)節(jié)[18]，多發(fā)生于炎癥反應(yīng)性腸病、功能性腸病。艾灸的溫熱刺激主要通過激活穴位局部痛覺感受器、降低痛覺敏化、抑制炎癥介質(zhì)等綜合效應(yīng)緩解內(nèi)臟痛[19]。

2.2.1 激活穴位局部痛覺感受器

穴位局部多覺型感受器如瞬時感受器電位香草酸受體亞型1（TRPV1）、嘌呤受體亞型P2X3可被灸法激活參與抑制外周敏化過程。TRPV1是感受熱刺激的關(guān)鍵初級分子換能器[20]，被外源性刺激激活后可引起鈣離子大量內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)細胞感覺功能喪失、脫敏，當灸溫高于43 ℃時TRPV1可被激活參與鎮(zhèn)痛過程。溫和灸可通過影響穴位局部TRPV1，改善內(nèi)臟痛模型小鼠腹部撤回反射評分，且使用TRPV1阻斷劑后溫和灸無法產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[21]。TRPV1被激活可提高局部皮膚免疫相關(guān)蛋白表達水平，并且可有效降低血清及內(nèi)臟炎癥細胞的浸潤緩解疼痛反應(yīng)[22-23]。P2X3為配體門控陽離子通道受體，在外周溫熱刺激感知中起重要作用，艾灸促進了穴位區(qū)皮膚神經(jīng)末梢特異性受體P2X3、P2X2/3表達增多，與皮膚表面釋放的ATP相結(jié)合，增強艾灸的鎮(zhèn)痛和抗炎效應(yīng)[24]，另外艾灸亦能調(diào)節(jié)IBS模型大鼠腸感覺神經(jīng)外周端異常增高的P2X3受體的表達[25]。

2.2.2 抑制外周及中樞敏化

腸道黏膜損傷及炎癥可引起組織和血清中多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，如P物質(zhì)（Substance P，SP）、前列腺素2（Prostaglandin E2，PGE2）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，這些遞質(zhì)可直接作用于初級傳入纖維，致其反應(yīng)性增加，引起外周敏化[26]。隔藥灸可有效降低炎癥內(nèi)臟痛大鼠外周血中SP、TNF-α、PGE2等炎癥致痛因子的表達，降低外周感覺神經(jīng)末梢興奮性從而抑制外周敏化，并減少傳入中樞的刺激信號[27]。

脊髓背角是匯聚外周及高級中樞各類神經(jīng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，含有豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，可傳遞和調(diào)控內(nèi)臟痛覺信息[28]。灸法干預(yù)可加速IBS慢性內(nèi)臟痛慢性大鼠L6-S1脊髓節(jié)段強啡肽（Dyn）的合成以及阿片受體κmRNA的表達，阻止痛覺信號進一步向上傳遞[29-30]。MEK/ERK/CREB信號通路與痛覺傳遞緊密聯(lián)系，促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）位于細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）信號通路上游，可誘導(dǎo)EPK1/2活化從而調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP Response Element Binding Protein，CREB）的磷酸化發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，隔藥灸可通過下調(diào)內(nèi)臟痛大鼠脊髓MEK1、ERK1/2和CREB的磷酸化和mRNA表達，抑制該信號通路的激活[31]。下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌高級整合中樞，對于實現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定十分重要，灸法可降低慢性炎癥內(nèi)臟痛大鼠下丘腦中SP、5-HT、c-Fos等炎癥遞質(zhì)含量抑制中樞敏化[32]。研究表明，下丘腦中神經(jīng)元細胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）參與內(nèi)臟痛覺形成過程，灸法可調(diào)節(jié)CRF含量恢復(fù)HPA軸節(jié)律平衡緩解內(nèi)臟痛[33]。此外，腦島-默認模式網(wǎng)絡(luò)和腦島-感覺運動網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接的調(diào)控也與灸法抑制中樞痛覺敏化機制相關(guān)[34]。

2.3 灸法修復(fù)和保護胃腸黏膜

胃腸黏膜是人體與外界環(huán)境接觸的重要屏障，負責吸收營養(yǎng)物質(zhì)、轉(zhuǎn)運電解質(zhì)、維持機體穩(wěn)態(tài)[35-36]。修復(fù)和保護胃腸黏膜是治療胃腸疾病的重點，而灸法對胃腸道的黏液屏障、機械屏障、免疫屏障、微循環(huán)屏障及黏膜損傷后修復(fù)均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[37-38]。

2.3.1 黏液分泌

胃腸道黏液屏障主要由黏蛋白（Mucin，MUC）組成，能阻止細菌與腸上皮細胞接觸，同時黏液中的補體能增強胃腸道的抗菌能力，有效防止病菌對黏膜引起損傷[39]。MUC2是腸黏膜黏液屏障最重要的糖蛋白，主要表達于結(jié)腸黏膜隱窩的杯狀細胞內(nèi)，MUC2表達降低可導(dǎo)致黏膜滲透性增加，促進多種炎癥介質(zhì)聚集，與潰瘍性結(jié)腸炎病情嚴重程度存在相關(guān)性[40]。溫和灸、隔藥灸預(yù)處理均能提高潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠MUC2蛋白表達，說明灸法預(yù)處理對黏蛋白有一定的保護作用[41]。此外，不同灸量的隔藥灸對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏蛋白分泌及硫酸化的調(diào)節(jié)效應(yīng)有明顯差異，相關(guān)研究結(jié)果表明隔日灸1次，每次2壯的干預(yù)方案可使機體黏液分泌達到最佳水平[42]。

2.3.2 緊密連接結(jié)構(gòu)

上皮細胞間完整的連接結(jié)構(gòu)能阻止H+擴散及胃蛋白酶對自身的消化，發(fā)揮對胃腸黏膜的保護作用。各種致病因素侵襲腸道時，可誘導(dǎo)TNF-α、IFN-γ、IL等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，進而作用于細胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)，降低緊密連接蛋白（ZOs）、密封蛋白（Claudins）及閉合蛋白（Occludins）等蛋白含量，增加腸黏膜的通透性，同時影響多種信號通路發(fā)揮對緊密連接結(jié)構(gòu)的調(diào)控作用[43]。早期研究發(fā)現(xiàn)溫和灸、隔藥灸可能通過降低克羅恩病模型大鼠結(jié)腸黏膜異常增高的TNF-α含量，進而促進結(jié)腸ZO-1、閉合蛋白、密封蛋白及其mRNA的表達，且作用效果優(yōu)于柳氮磺胺吡啶[44]。近期研究發(fā)現(xiàn)[45]，隔藥灸通過上調(diào)克羅恩病模型小鼠TNF-α誘導(dǎo)蛋白3（A20）的表達，下調(diào)TNF-α-NF-κB-MLCK通路異常表達的信號，增加腸上皮緊密連接的蛋白表達水平，修復(fù)和保護腸黏膜。

2.3.3 黏膜免疫

有害因素持續(xù)刺激胃腸黏膜會使炎癥介質(zhì)及免疫細胞過度增加、活化，胃腸黏膜處于長期低度炎癥狀態(tài)，則會導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失衡[46]。研究表明，灸法可通過調(diào)節(jié)細胞因子、蛋白質(zhì)、基因等途徑修復(fù)和保護胃腸黏膜[47-48]。艾灸干預(yù)后胃黏膜損傷大鼠血清炎癥介質(zhì)含量明顯降低，同時抗炎因子含量升高，提示艾灸可能通過2種途徑減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)胃黏膜免疫功能[49-50]。炎癥性腸病的動物研究亦證實灸法可通過下調(diào)IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TNF-α等炎癥介質(zhì)表達，恢復(fù)Th17/Treg細胞平衡，抑制細胞間黏附分子-1（ICAM-1）合成，起到降低腸黏膜炎癥反應(yīng)的作用[51-52]。此外，艾灸也可通過抑制核因子κB通路和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）磷酸化，減少促炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6的釋放，從而減輕結(jié)腸炎癥反應(yīng)[53]。

2.3.4 黏膜微循環(huán)

黏膜微循環(huán)灌注是維持正常黏膜結(jié)構(gòu)、保證胃腸功能正常的物質(zhì)基礎(chǔ)。充足的血流可提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)促進黏膜屏障細胞的生長、發(fā)育，同時良好的微循環(huán)可及時清除代謝廢物、二氧化碳以及過多的H+載體，從而發(fā)揮對黏膜的保護作用[54]。機體內(nèi)源性保護機制可通過調(diào)節(jié)多種黏膜防御因子維持胃黏膜微循環(huán)功能，其中一氧化氮（NO）是內(nèi)源性血管舒張因子，能有效調(diào)節(jié)血管緊張性和內(nèi)皮細胞連續(xù)性[55]。ET是一種內(nèi)源性損傷因子，具有強烈的收縮血管作用，在黏膜損傷過程中通過收縮血管、增加滲出，降低胃黏膜血流[56]，艾灸預(yù)處理可上調(diào)急性胃黏膜損傷大鼠NO水平，降低ET含量，改善胃黏膜微循環(huán)狀態(tài)[57]。胃黏膜是PGE的主要合成場所之一，其中PGE2含量與黏膜抵抗力正相關(guān)，可保持胃黏膜微血管的完整性，艾灸預(yù)處理也可通過促進胃黏膜合成PGE2增加應(yīng)激性潰瘍大鼠胃黏膜血流量，促進細胞增殖[58]。

2.3.5 黏膜損傷后修復(fù)

灸法的溫熱刺激誘導(dǎo)機體分泌多種蛋白、細胞因子啟動抗炎、抗氧化等抗損傷的過程，促進黏膜損傷后修復(fù)[59-60]。熱休克蛋白70（HSP70）是常見的應(yīng)激蛋白，可阻斷炎癥介質(zhì)的表達，灸法對急性胃黏膜損傷大鼠的保護機制與誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量HSP70有關(guān)，研究者進一步發(fā)現(xiàn)HSP70的產(chǎn)生不但抑制了IL-6、IL-8、TNF-α釋放，還可降低丙二醛含量，發(fā)揮對胃黏膜抗炎、抗氧化的作用[61-62]。轉(zhuǎn)化生長因子-α（Transforming Growth Factor-α，TGF-α）與表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）效果相似，正常情況下均可促進胃黏膜上皮細胞的代謝，艾灸可上調(diào)應(yīng)激性胃黏膜損傷模型大鼠胃黏膜組織EGF、TGF-α及EGFR表達[63]。但EGF、TGF-α陽性率也會隨著黏膜細胞的異型程度加重而增高[64]，相關(guān)研究表明，灸法可降低CAG大鼠胃黏膜EGF、TGF-α及2種細胞增殖標志物細胞核抗原（PCNA）、核仁組成區(qū)嗜銀蛋白（Ag-NORs）的表達[65]，抑制異型增生，提示灸法對胃黏膜損傷修復(fù)有雙向調(diào)整作用。三葉因子家族（TFF）由胃腸道黏液細胞分泌，參與胃黏膜修復(fù)與重建[66]。艾灸亦可通過促進胃潰瘍模型大鼠血清TFF1、TFF2含量，激活TFF/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強PCNA表達，進而修復(fù)胃黏膜損傷[67]。

2.4 灸法調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群具有屏障保護及增強宿主抗病能力等作用，胃腸道微生態(tài)失衡表現(xiàn)為菌群多樣性、數(shù)量的改變，如大腸桿菌等有害菌增加，乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的減少[68]，機體易被有害物質(zhì)侵襲，導(dǎo)致胃腸道疾病的產(chǎn)生或病情的加重[69]。高通量測序結(jié)合生物信息學的分析技術(shù)推動了胃腸微生物領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，艾灸通過調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量、比例、豐度恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，抑制促炎癥介質(zhì)的表達，與糞便菌群移植、補充益生菌等治療方案療效相當[70]。

艾灸胃經(jīng)穴可上調(diào)胃熱證模型大鼠放線菌門、雙歧桿菌科、雙歧桿菌屬等益生菌豐度，對大鼠腸道微生物組成及物種影響顯著[71]。急性胃潰瘍大鼠優(yōu)勢菌以致病菌為主，且對胃黏膜有不同程度的炎性損傷，艾灸胃經(jīng)穴也可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量和種類逆轉(zhuǎn)急性胃潰瘍模型造成的腸道菌群失調(diào)狀態(tài)，而艾灸膽經(jīng)穴后大鼠腸道微環(huán)境病原菌與有益菌共存，提示艾灸胃經(jīng)穴位對促進腸道健康更有優(yōu)勢[72]。灸法調(diào)節(jié)腸腑病腸道菌群的研究更為深入，溫和灸胃經(jīng)穴顯著增加大鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、普氏糞桿菌相對DNA豐度，降低大腸桿菌相對DNA豐度，且在一定程度上抑制了Nod樣受體家族NLRP6炎癥小體，緩解了IBS胃腸道炎癥及內(nèi)臟超敏反應(yīng)[73]。研究表明，艾灸天樞穴與美莎拉嗪作用相當，二者均可將潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠菌群結(jié)構(gòu)和有益菌豐度恢復(fù)到與健康大鼠相似的水平，同時艾灸還可逆轉(zhuǎn)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠炎癥介質(zhì)的過表達，且7 d短期艾灸相較14 d長期艾灸療效更顯著[74]。

灸法調(diào)節(jié)腸道菌群的機制研究尚處于發(fā)展階段，灸法的選擇、胃腸道疾病的類型、穴位和治療時間等因素對菌群的調(diào)節(jié)作用還不明確。此外，微生物-腦腸軸是國內(nèi)外腸道菌群的研究熱點[75-76]，未來仍需要通過對腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵成分進行深入研究，闡明灸法調(diào)節(jié)腸道菌群促進胃腸道疾病向愈的可能機制。

2.5 灸法改善消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及化療不良反應(yīng)

消化道腫瘤的發(fā)病率和死亡率位居所有癌癥前列，而術(shù)后并發(fā)癥及化療藥物的不良反應(yīng)嚴重影響患者的近期康復(fù)率及遠期生存率[77-78]?；摼哪芨纳葡缾盒阅[瘤患者自汗、乏力等癥狀，提高生命質(zhì)量[79]。王莉莉等[80]研究也證實麥粒灸能降低進展期胃癌手術(shù)患者外周血中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值，相關(guān)回顧性分析研究表明麥粒灸抗腫瘤的療效確切[81]。此外，在胃癌患者化療期間聯(lián)合隔藥灸可緩解化療后骨髓抑制情況[82]。灸法抗腫瘤的臨床證據(jù)增強了研究者開展相關(guān)基礎(chǔ)實驗的信心，目前的各項研究成果證實灸法改善消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及化療不良反應(yīng)具有多靶點、多通路的調(diào)節(jié)作用。

2.5.1 免疫調(diào)節(jié)機制

惡性腫瘤患者自身的免疫功能低下，與免疫過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用的細胞及其亞群的比例、數(shù)量失調(diào)相關(guān)[83]。艾灸具有“疫苗樣效應(yīng)”，能參與調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫，影響免疫細胞因子分泌，對抗腫瘤逃逸，發(fā)揮抗腫瘤的作用[84-85]。研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可激活荷瘤小鼠巨噬細胞功能，促進TNF-α、NO、IL-1等M1型巨噬細胞相關(guān)促炎抗腫瘤因子的分泌，發(fā)揮巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬、清除作用[86]。有學者指出艾灸或通過免疫檢查點分子Tim-3對巨噬細胞極化產(chǎn)生影響，發(fā)揮抗炎免疫、抗腫瘤的作用[87]。NK細胞與NKT2種標志物CD3-CD161+NK、CD3+CD161+NKT可直接殺傷惡變腫瘤細胞，二者含量與機體非特性免疫應(yīng)答狀態(tài)緊密聯(lián)系。研究表明，艾灸后胃癌模型大鼠外周血中2種標志物含量明顯增加，提示大鼠非特異性抗腫瘤免疫能力得到了強化[88]。吳皓等[89]研究證實原位接種C-26結(jié)腸癌并重復(fù)灌胃環(huán)磷酰胺的小鼠腸黏膜免疫功能會被抑制，聯(lián)合瘢痕灸可減輕荷瘤及環(huán)磷酰胺化療對腸道集合淋巴結(jié)及固有層淋巴細胞中T細胞亞群的影響，改善小鼠黏膜免疫的抑制狀態(tài)。

2.5.2 信號通路調(diào)控機制

Jak-Stat通路是IL-2家族細胞因子所激活的最快的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，可調(diào)節(jié)淋巴細胞發(fā)育以及T細胞、NK細胞免疫應(yīng)答，研究發(fā)現(xiàn)艾灸能顯著提高胃癌小鼠低下的中親和力IL-2R數(shù)量，增加親和力IL-2Rα、IL-2RβmRNA的表達水平，上調(diào)Jak-Stat信號通路Jak1 mRNA及Stat5a、Stat5b相關(guān)基因表達發(fā)揮抗腫瘤作用[90]。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（Phosphates and Tensin Homologue Deleted on Chromosome Ten Gene，PTEN）是具有脂質(zhì)及蛋白磷酸酶活性的抑癌基因，該基因的缺失可激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B Pathway，PI3K/AKT）信號通路，促進腫瘤的發(fā)生，隔藥餅灸可調(diào)控CAG模型大鼠胃竇組織PTEN-AKT抑癌途徑，改善大鼠胃黏膜的萎縮、腸化生和異型增生的病理狀態(tài)減少癌變風險[91]。嘌呤受體P2X7R廣泛參與炎癥反應(yīng)，對腫瘤細胞的存活與凋亡有重要影響[92]，此外，激活Wnt/糖原合成酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β，GSK3β）/β-聯(lián)蛋白信號通路與促進腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌（CAC）進展密切相關(guān)[93]，P2X7R可能通過抑制GSK3β進而抑制該信號通路中c-Myc、Wnt、β-聯(lián)蛋白等重要促癌基因的表達，隔物灸能調(diào)節(jié)CAC大鼠結(jié)腸組織嘌呤受體P2X7R以及促癌基因c-Myc的異常表達，同時隔姜灸還能抑制大鼠結(jié)腸組織異常激活的Wnt/GSK-3β/β-catenin信號通路，初步闡釋了灸法在CAC大鼠信號通路中發(fā)揮的重要調(diào)節(jié)作用[94]。

3 總結(jié)與展望

清代醫(yī)家吳亦鼎在《神灸經(jīng)綸》一書中高度概括了灸法的功效：“夫灸取于人，火性熱而至速，體柔而剛用，能消陰翳，走而不守，善入臟腑……理氣血，治百病，效如反掌?！本姆ǔ掷m(xù)的溫熱刺激作用于人體，可調(diào)暢氣血，宣通經(jīng)絡(luò)，發(fā)揮散寒、清熱、疏風、祛濕、活血、化瘀等溫通效應(yīng)，同時又可補益氣血、提高人體功能，產(chǎn)生回陽、滋陰、養(yǎng)血的溫補效應(yīng)。艾灸的溫通、溫補效應(yīng)相互為用，在虛實錯雜的胃腸疾病中彰顯出重要作用。21世紀以來，灸法的臨床特色技術(shù)逐漸繁榮，多個團隊開展多學科交叉合作推動了灸法治療胃腸疾病的基礎(chǔ)實驗研究，逐步揭示灸法調(diào)節(jié)胃腸運動、緩解內(nèi)臟痛、修復(fù)和保護胃腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及化療不良反應(yīng)的可能效應(yīng)機制，促進了國內(nèi)外醫(yī)學界對灸法治療胃腸疾病的認同與肯定。

國家第十四五規(guī)劃和二〇三五年遠景目標提出，要大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)。灸法作為一種歷史悠久的中醫(yī)特色外治療法，具有堅實的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用價值。但縱觀目前已有研究，不同胃腸疾病的灸法、灸量、灸時、灸溫選擇對療效的影響尚未有統(tǒng)一的結(jié)論，基礎(chǔ)研究設(shè)計形式多樣，質(zhì)量參差不齊，目前研究得出的效應(yīng)機制結(jié)果還需要進行系統(tǒng)的論證。古籍中灸法治療胃腑、腸腑病的理論、醫(yī)案依然具有極高的學術(shù)價值，也是探索灸法未來發(fā)展方向的理論來源，今后仍須對古代文獻進行深入挖掘和提煉。同時加強學術(shù)界的通力合作和交叉學習，結(jié)合數(shù)據(jù)分析、醫(yī)學影像學、分子生物學、代謝組學等多學科的先進技術(shù)闡明灸法治療胃腸病的科學機制，更要響應(yīng)當今社會倡導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念，促進科研成果的臨床轉(zhuǎn)化和灸療產(chǎn)品的研發(fā)，滿足中醫(yī)藥發(fā)展及保障人民健康的重大需求。

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（2022-01-06收稿 本文編輯：吳珊）