都梁軟膠囊治療偏頭痛療效與安全性的Meta分析

翟微微 郭蓉娟 茍金 李俊男 王薈熒 朱曉晨

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)都梁軟膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）及ClinicalTrials.gov臨床注冊系統(tǒng)，從建庫起至2020年5月為檢索期限，收集都梁軟膠囊單用或聯(lián)合西藥治療偏頭痛的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）。2名研究者各自篩選文獻(xiàn)、提取資料、評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)并交叉核對后，采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，本研究根據(jù)都梁軟膠囊是否聯(lián)合西藥及西藥種類分別進(jìn)行亞組分析。結(jié)果：14個(gè)RCT被納入，包括1 325例患者。亞組分析結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥在提高總有效率、減輕頭痛嚴(yán)重程度、減少頭痛發(fā)作頻率、縮短頭痛持續(xù)時(shí)間、降低血清降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平及改善腦血流動力學(xué)等方面均優(yōu)于單用西藥;都梁軟膠囊在提高總有效率、減輕頭痛嚴(yán)重程度、減少頭痛發(fā)作頻率、縮短頭痛持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于氟桂利嗪。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，都梁軟膠囊較西藥低，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥的不良反應(yīng)則與單用西藥相當(dāng)，且均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：都梁軟膠囊治療偏頭痛優(yōu)于氟桂利嗪，聯(lián)合西藥治療較單用西藥效果好，且安全性較高。由于納入研究存在方法學(xué)質(zhì)量不高、文獻(xiàn)數(shù)量少等局限性，該研究結(jié)論所提供的臨床依據(jù)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 都梁軟膠囊;氟桂利嗪;偏頭痛;臨床療效;安全性;Meta分析;系統(tǒng)評價(jià);隨機(jī)對照試驗(yàn)

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Duliang Soft Capsules in Treatment of Migraine

ZHAI Weiwei1，GUO Rongjuan2，GOU Jin1，LI Junnan1，WANG Huiying1，ZHU Xiaochen2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Duliang Soft Capsules in the treatment of migraine.Methods：Databases，such as Cochrane Library，PubMed，EMbase，CCD，CSPD，CNKI，and SinoMed and ClinicalTrials.gov were electronically searched for relevant randomized controlled trials （RCTs） on the effect of Duliang Soft Capsules alone or in combination against migraine from database inception to May 2020.After two researchers screened the literature papers independently，extracted the data，evaluated the risk of bias，and cross-checked the results，RevMan 5.3 was used for Meta-analysis.Results：Fourteen RCTs were included，involving 1 325 patients.Subgroup analysis was conducted according to the combined medication of Duliang Soft Capsules with western medicine and types of western medicine，respectively.The results showed that Duliang Soft Capsules combined with western medicine were superior to western medicine alone in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，shortening headache duration，reducing serum calcitonin gene-related peptide （CGRP） levels，and improving cerebral hemodynamics.Duliang Soft Capsules were superior to flunarizine in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，and shortening headache duration.In terms of the incidence of adverse events，Duliang Soft Capsules were lower than western medicine，and the adverse events of Duliang Soft Capsules combined with western medicine were similar to those of western medicine alone.No serious adverse events were observed.Conclusion：Duliang Soft Capsules are superior to flunarizine in the treatment of migraine，and combined medication with western medicine was more effective and safer than western medicine alone.Due to the limitations of low methodological quality and small amount of included literature papers，the clinical evidence provided by the conclusion of this study needs to be further verified.

Keywords Duliang Soft Capsules; Flunarizine; Migraine; Clinical efficacy; Safety; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trials

中圖分類號：R277.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.017

偏頭痛（Migraine）屬于原發(fā)性頭痛，病因不明，以一側(cè)或雙側(cè)中至重度搏動性頭痛為特點(diǎn)，發(fā)作時(shí)間一般達(dá)4～72 h[1]，包括無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛及其他類型如月經(jīng)性偏頭痛[2]。我國偏頭痛的患病率達(dá)9.3%[3]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（2017年）表明，偏頭痛在導(dǎo)致多年殘疾的主要原因中排名第2[4]。偏頭痛的反復(fù)發(fā)作，會降低患者生命質(zhì)量[5]，并增加腦卒中、癲癇、眩暈、抑郁癥、心血管疾患、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病等共病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

偏頭痛一般分期進(jìn)行藥物治療，急性期常用非甾體抗炎藥（Non-steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）、曲坦類、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP）受體拮抗劑等，預(yù)防性治療常用NSAIDs、鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、抗癲癇藥等[7]。有調(diào)查顯示，約50%的偏頭痛患者治療需求明顯未得到滿足[8]。并且，目前西藥的耐受性和不良反應(yīng)常限制了它們的使用[9]。

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“首風(fēng)”“頭風(fēng)”等范疇，病位在腦，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，以肝腎陰虛為本，風(fēng)瘀痰熱伏邪為標(biāo)[10]。都梁軟膠囊作為《中國偏頭痛防治指南》推薦的中成藥[7]，由川芎、白芷2味藥組成，具有祛風(fēng)活血、通絡(luò)止痛的功效。本研究借助Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊予以實(shí)施[11]，旨在為都梁軟膠囊用于偏頭痛的診療提供更為充分的臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索在Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）中已發(fā)表的文獻(xiàn)，及ClinicalTrials.gov已完成但未發(fā)表的文獻(xiàn)，加以手工檢索查漏補(bǔ)缺。中文檢索詞有“都梁軟膠囊”“偏頭痛”“偏頭風(fēng)”，英文檢索詞有“Duliang Soft Capsules”“migraine”“hemicrania”等，主題詞和自由詞同時(shí)涵蓋，均從建庫開始，檢索至2020年5月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 都梁軟膠囊單用或聯(lián)合西藥治療偏頭痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究對象 納入對象需依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為偏頭痛，不限性別、年齡、病程、地域及種族。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組為都梁軟膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)西藥，對照組為安慰劑或西藥。當(dāng)觀察組聯(lián)合西藥時(shí)需與對照組西藥一致。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)中，以總有效率、頭痛嚴(yán)重程度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平、CGRP水平、大腦動脈血流速度作為有效性指標(biāo)，不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性指標(biāo)。

1.2.5 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的相關(guān)條目依次予以偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、結(jié)局評價(jià)者盲法、被試者及研究人員的盲法、選擇性結(jié)局報(bào)告、不完整結(jié)局報(bào)告和其他偏倚。對于每個(gè)條目，若滿足屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”，不滿足屬于“高風(fēng)險(xiǎn)”，缺乏明確信息以判斷者則風(fēng)險(xiǎn)劃分為“不確定”。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他類型原發(fā)性頭痛或由高血壓、腦血管病等疾病引起繼發(fā)性頭痛的研究;無診斷標(biāo)準(zhǔn)及納排標(biāo)準(zhǔn)者;無法提取確切數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究;若有重復(fù)多次發(fā)表的研究，選取更為完整報(bào)告數(shù)據(jù)者。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合IHS國際頭痛分類第三版（ICHD-Ⅲ）中的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 資料提取 借助NoteExpress管理檢索所得文獻(xiàn)，自動刪除重復(fù)題錄，根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文進(jìn)行再篩選，確定最終納入定量分析的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：1）文獻(xiàn)基本信息;2）研究對象的特征（性別、年齡、病程等）;3）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)條目;4）結(jié)局指標(biāo)（總有效率、頭痛嚴(yán)重程度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、血清5-HT水平、血清CGRP水平、大腦動脈血流速度、不良反應(yīng)發(fā)生率）。以上均由2名研究人員各自完成，并進(jìn)行交叉核對，出現(xiàn)意見分歧時(shí)由第3名有經(jīng)驗(yàn)的研究人員介入解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。依據(jù)變量類型，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）作為統(tǒng)計(jì)量，對于連續(xù)性變量，若不同研究間的測量方法及度量衡單位完全相同，采用均方差（Mean Different，MD）作為統(tǒng)計(jì)量，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（Standardized Mean Difference，SMD），并列出其95%的置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。Q檢驗(yàn)用于分析各研究間的異質(zhì)性，I2統(tǒng)計(jì)量用于評估異質(zhì)性大小。若I2≤50%（同質(zhì)性好），采用固定效應(yīng)模型分析;反之，若異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。為判斷異質(zhì)性來源，根據(jù)都梁軟膠囊是否聯(lián)合西藥分2組進(jìn)行分析，單用都梁軟膠囊對比西藥組并進(jìn)一步根據(jù)西藥種類進(jìn)行亞組分析，以排除西藥的不同作用機(jī)制因素對研究結(jié)果的影響。發(fā)表偏倚的大小可借助漏斗圖進(jìn)行定性評估，若同一結(jié)局指標(biāo)所納文獻(xiàn)小于10篇?jiǎng)t不宜繪制。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索獲取131篇相關(guān)文獻(xiàn)：Cochrane Library 0篇、PubMed 0篇、EMbase 0篇、CCD 29篇、CSPD 36篇、CNKI 38篇、SinoMed 28篇、ClinicalTrials.gov 0篇，通過其他方式補(bǔ)充文獻(xiàn)0篇。排重后共43篇，初篩獲取21篇，復(fù)篩后確定的文獻(xiàn)共14篇[12-25]。具體流程見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究的基本特征 最終確定的14篇研究均為中文，均在中國開展，并為已發(fā)表的文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2008—2019年。囊括1 325例患者的所有研究中，觀察組668例，對照組644例。二者樣本量最大均為95例[18]，最小均為20例[21]。除1項(xiàng)研究為3組比較外[21]，其余均為2組比較。各觀察組間研究對象的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），即基線可比。納入的研究使用西藥以鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、曲坦類、環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑為主，其中氟桂利嗪7項(xiàng)[12，15-16，18，22，24-25]、尼莫地平3項(xiàng)[19-20，23]、對乙酰氨基酚1項(xiàng)[13]、佐米曲普坦1項(xiàng)[14]、苯甲酸利扎曲普坦1項(xiàng)[21]、阿羅洛爾1項(xiàng)[17]。見表1。

2.2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 所有研究均提及隨機(jī)分組，1項(xiàng)為計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法[12]，8項(xiàng)為隨機(jī)數(shù)字表法[13-17，19，21，15]，其余未解釋具體的隨機(jī)方法。3項(xiàng)研究對被試者及研究人員使用盲法[15，18，22]，1項(xiàng)研究僅提及被試者盲[12]，余10項(xiàng)研究均未提及，但藥物劑型的不同使得盲法難以真正實(shí)現(xiàn)。所有研究均未描述分配隱藏方案，也未報(bào)道結(jié)局評價(jià)者盲。所有研究均無病例丟失，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整。所有研究均未發(fā)表計(jì)劃書，故無法判斷是否存在選擇性結(jié)局報(bào)告。所有研究在基線時(shí)具有可比性，并具備明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 都梁軟膠囊聯(lián)合西藥與西藥比較

2.3.1.1 總有效率 8項(xiàng)研究報(bào)告了總有效率[13-14，19-21，23-25]，因“有效”包含治愈、顯效、有效，故可實(shí)現(xiàn)二分類變量的轉(zhuǎn)化。I2=0%，表示納入的研究具有同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，得出結(jié)論：2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.20，95%CI為1.13～1.28，P<0.000 01），都梁軟膠囊聯(lián)合西藥治療偏頭痛的總有效率高于單用西藥。見圖3。

2.3.1.2 頭痛嚴(yán)重程度 4項(xiàng)研究報(bào)告了頭痛嚴(yán)重程度[13，17，21，25]，其中3項(xiàng)研究采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[13，21，25]，1項(xiàng)研究按照0～10分進(jìn)行評分[17]。SMD作為統(tǒng)計(jì)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=85%，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示都梁軟膠囊聯(lián)合西藥減輕頭痛嚴(yán)重程度的作用優(yōu)于單用西藥（SMD=-1.24，95%CI為-1.91～-0.56，P=0.000 3）。做敏感性分析，發(fā)現(xiàn)除去黃嬰婷等[13]研究后異質(zhì)性明顯降低（I2=41%），但不影響研究結(jié)果（SMD=-0.86，95%CI為-1.16～-0.57，P<0.000 01）。分析異質(zhì)性可能源于頭痛嚴(yán)重程度的評分存在較大的主觀性。見圖4。

2.3.1.3 頭痛發(fā)作頻率 3項(xiàng)研究報(bào)告了頭痛發(fā)作頻率[13，17，25]，I2=90%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果說明都梁軟膠囊聯(lián)合西藥在減少頭痛發(fā)作頻率方面優(yōu)于單用西藥（MD=-0.95，95%CI為-1.61～-0.29，P=0.005）。見圖5。敏感性分析對異質(zhì)性大小無顯著改變，分析異質(zhì)性可能源于樣本量偏少。

2.3.1.4 頭痛持續(xù)時(shí)間 2項(xiàng)研究報(bào)告了頭痛持續(xù)時(shí)間[17，25]，為消除度量衡單位的影響，選用SMD作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示中度異質(zhì)性（I2=59%）。隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：SMD=-0.87，95%CI為-1.41～-0.34，P=0.001，說明在縮短頭痛持續(xù)時(shí)間方面，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥的效果優(yōu)于單用西藥。見圖6。

2.3.1.5 血清5-HT水平 納入的4項(xiàng)研究異質(zhì)性高[13-14，19，25]，I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果說明都梁軟膠囊聯(lián)合西藥與單用西藥在改善偏頭痛患者血清5-HT水平方面療效相當(dāng)（SMD=1.16，95%CI為-0.55～2.87，P=0.18）。見圖7。行敏感性分析，剔除每一項(xiàng)后，仍無法降低異質(zhì)性，故在提高血清5-HT水平方面，結(jié)果可靠性低。

2.3.1.6 血清CGRP水平 納入的2項(xiàng)研究具有中度異質(zhì)性[13-14]，I2=53%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-3.10，95%CI為-4.23～-1.96，P<0.000 01，即都梁軟膠囊聯(lián)合西藥降低血清CGRP水平的作用優(yōu)于單用西藥。見圖8。

2.3.1.7 大腦動脈血流速度 1項(xiàng)研究報(bào)告了大腦血流動力學(xué)指標(biāo)[14]，通過經(jīng)顱多普勒超聲（Transcranial Doppler Sonography，TCD）檢查測定雙側(cè)大腦基底動脈和中動脈的平均血流速度。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥控制基底動脈（MD=-5.20，95%CI為-7.01～-3.39，P<0.000 01）和大腦中動脈（MD=-24.40，95%CI為-28.64～-20.16，P<0.000 01）的血流速度效果均優(yōu)于單用西藥。

2.3.2 都梁軟膠囊與西藥比較

2.3.2.1 總有效率 6項(xiàng)研究報(bào)告了都梁軟膠囊與西藥比較的總有效率[12，15-16，18，21-22]，其中5項(xiàng)研究西藥為氟桂利嗪[12，15-16，18，22]，1項(xiàng)研究西藥為苯甲酸利扎曲普坦[21]，故根據(jù)西藥種類進(jìn)行亞組分析。1）氟桂利嗪組：I2=76%，提示研究間異質(zhì)性高，敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除劉幫慧[22]研究后能顯著降低異質(zhì)性（I2=27%）。余4項(xiàng)研究可采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示都梁軟膠囊治療偏頭痛的有效率優(yōu)于氟桂利嗪（RR=1.13，95%CI為1.02～1.25，P=0.02）;2）苯甲酸利扎曲普坦組：MD=0.40，95%CI為-0.13～0.93，P=0.14，即都梁軟膠囊總有效率與苯甲酸利扎曲普坦相當(dāng)。見圖9。

2.3.2.2 頭痛嚴(yán)重程度 2項(xiàng)研究報(bào)告了頭痛嚴(yán)重程度[15，21]，I2=94%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。1）氟桂利嗪組[15]：MD=-1.30，95%CI為-1.92～-0.68，P<0.000 1，說明都梁軟膠囊改善頭痛嚴(yán)重程度優(yōu)于氟桂利嗪;2）苯甲酸利扎曲普坦組[21]：MD=0.40，95%CI為-0.13～0.93，P=0.14，說明都梁軟膠囊改善頭痛嚴(yán)重程度與苯甲酸利扎曲普坦相當(dāng)。見圖10。

2.3.2.3 頭痛發(fā)作頻率 1項(xiàng)研究報(bào)告了都梁軟膠囊與氟桂利嗪對頭痛發(fā)作頻率的影響比較[15]，固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)得出結(jié)果：都梁軟膠囊減少頭痛發(fā)作頻率優(yōu)于氟桂利嗪（MD=-0.60，95%CI為-1.12～-0.08，P=0.02）。

2.3.2.4 頭痛持續(xù)時(shí)間 納入的1項(xiàng)研究報(bào)告了頭痛持續(xù)時(shí)間[15]，固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)得出結(jié)果：都梁軟膠囊縮短頭痛持續(xù)時(shí)間的作用優(yōu)于氟桂利嗪（MD=-1.40，95%CI為-1.99～-0.81，P<0.000 01）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)告了不良事件[12-17，24-25]，其中所有的觀察組總計(jì)報(bào)告了26例不良反應(yīng)事件，包括頭暈倦怠8例，惡心嘔吐6例，食欲不振5例，腹瀉2例，皮疹2例，蕁麻疹1例，頭痛1例，藥物熱1例。故都梁軟膠囊導(dǎo)致的不良反應(yīng)以消化道、神經(jīng)癥狀為主，所有不良反應(yīng)均較輕微，可以自行緩解或經(jīng)對癥處理后消失，且沒有病例因此退出治療。

不良反應(yīng)按照觀察組是否聯(lián)合西藥進(jìn)行亞組分析[12-17，24-25]。2個(gè)亞組分別具有同質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥與西藥比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.00，95%CI為0.58～1.72，P=0.99），都梁軟膠囊與西藥比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.27，95%CI為0.09～0.85，P=0.03），說明都梁軟膠囊聯(lián)合西藥治療偏頭痛發(fā)生不良反應(yīng)的概率與西藥相當(dāng)，單用都梁軟膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥低，進(jìn)一步證實(shí)都梁軟膠囊的安全性較高。見圖11。

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 每一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)下文獻(xiàn)數(shù)量均不及10篇，故未繪制倒漏斗圖。

3 討論

3.1 都梁軟膠囊治療偏頭痛的機(jī)制 偏頭痛發(fā)作與顱內(nèi)血管活性因子異常釋放有關(guān)，血清內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、CGRP水平升高，一氧化氮（NO）、5-HT水平降低，造成腦血管舒縮功能失調(diào)[26]。其中CGRP是目前已知作用力最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)[27]。1項(xiàng)研究顯示[28]，都梁軟膠囊提取物可使偏頭痛模型大鼠血清CGRP、ET顯著降低，血清NO、5-HT顯著升高，從而改善腦血管狀態(tài)。另有研究顯示[29]，都梁軟膠囊可以抑制偏頭痛模型大鼠中腦CGRP的基因表達(dá)，從而減弱CGRP對痛覺的傳導(dǎo)。結(jié)合本系統(tǒng)評價(jià)對血清學(xué)指標(biāo)的分析，佐證了都梁軟膠囊的作用。

都梁軟膠囊的中藥成分為川芎和白芷，“頭痛非芎不開”[30]，川芎既行血中之氣，又祛血中之風(fēng)，為治頭痛之要藥[31];白芷辛溫通散，上達(dá)頭目，用于“頭風(fēng)”的治療早在《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載[32]?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎的活性成分如川芎內(nèi)酯、川芎嗪及阿魏酸，具有抑制5-HT等物質(zhì)的釋放，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高神經(jīng)系統(tǒng)功能等功效[33]。香豆素和揮發(fā)油作為白芷的主要成分，單獨(dú)應(yīng)用均可鎮(zhèn)痛抗炎，合用時(shí)作用增強(qiáng)[32]。

3.2 Meta分析結(jié)果總結(jié) 本研究嚴(yán)格篩出14個(gè)RCT，從總有效率、頭痛嚴(yán)重程度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、血清學(xué)指標(biāo)及腦血流動力學(xué)方面進(jìn)行Meta分析。按都梁軟膠囊是否聯(lián)合西藥以及西藥種類逐層進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：都梁軟膠囊聯(lián)合西藥在提高總有效率、減輕頭痛嚴(yán)重程度、減少頭痛發(fā)作頻率、縮短頭痛持續(xù)時(shí)間、降低血清CGRP水平及改善腦血流動力學(xué)等方面均優(yōu)于單用西藥;單用都梁軟膠囊治療的有效率高于氟桂利嗪，同時(shí)更能減輕頭痛嚴(yán)重程度、減少頭痛發(fā)作頻率以及縮短頭痛持續(xù)時(shí)間。都梁軟膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥低，聯(lián)合西藥的不良反應(yīng)發(fā)生率則與西藥相當(dāng)，且均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。以上結(jié)果提示都梁軟膠囊治療偏頭痛優(yōu)于氟桂利嗪，聯(lián)合西藥治療比單用西藥效果更好，且安全性較高。

3.3 與同類研究的比較 馬保成等[34]檢索時(shí)限為1995—2011年，僅納入4項(xiàng)研究，干預(yù)措施為都梁軟膠囊與西藥比較，有效性指標(biāo)除了有效率，偏頭痛的嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)論可信度低。黃金路等[35]檢索時(shí)限為1999—2015年，納入6項(xiàng)研究，干預(yù)措施為都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物與其他藥物比較，其中1項(xiàng)為都梁軟膠囊聯(lián)合氟桂利嗪與谷維素治療比較，2組間西藥使用不一致，造成混雜因素的干擾，無法確定都梁軟膠囊的作用，且結(jié)局指標(biāo)僅為有效率1項(xiàng)，未分析不良反應(yīng)事件。并且以上2篇Meta分析距今分別有5、6年的時(shí)間，亟須更新數(shù)據(jù)以提供臨床參考。鑒于此，本研究從時(shí)限的更新、干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo)的多元化，以及文獻(xiàn)篩選的嚴(yán)格性方面進(jìn)行了補(bǔ)充和完善。

3.4 本研究的局限性 都梁軟膠囊祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)，偏頭痛屬風(fēng)寒瘀血阻滯脈絡(luò)者最為適用，而本文僅有2項(xiàng)研究規(guī)定了納入偏頭痛患者的中醫(yī)證型[12，19]，余研究均未提及;納入的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)多為不確定，方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，且各個(gè)研究間評價(jià)有效率、頭痛嚴(yán)重程度等結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，可能造成結(jié)論的偏差;由于各結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分只納入1～2篇，影響結(jié)果的可靠性，且無法繪制漏斗圖評價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

3.5 研究展望 本研究提示，都梁軟膠囊聯(lián)合西藥治療偏頭痛較單用西藥效果更好，且都梁軟膠囊的效果優(yōu)于目前臨床的一線藥物氟桂利嗪，不良反應(yīng)較少且輕微，臨床可考慮使用。但在今后開展相關(guān)臨床試驗(yàn)時(shí)仍有較大的提升空間：運(yùn)用中醫(yī)藥治療疾病時(shí)注重辨證分型，有是證，用是方，不宜一概納入;評價(jià)有效性時(shí)盡量采取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，選用客觀公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo);為提升研究的方法學(xué)質(zhì)量，需嚴(yán)格按照Cochrane提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具開展方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)局測量等環(huán)節(jié)，并依據(jù)CONSORT條目確保報(bào)告環(huán)節(jié)的質(zhì)量[36-37]。

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（2020-08-02收稿 本文編輯：楊燕）