香砂六君子湯治療慢性萎縮性胃炎的Meta分析

劉嘉彬 王靜 邢海倫 何桂花 鄭一灃

摘要 目的：系統(tǒng)分析香砂六君子湯治療慢性萎縮性胃炎的療效和安全性。方法：通過檢索PubMed、Cochrane Library、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，收集2010年1月至2020年1月以香砂六君子湯為基礎(chǔ)方治療慢性萎縮性胃炎的隨機(jī)對照試驗，按Cochrane系統(tǒng)評價的方法評價納入研究的質(zhì)量，并用RevMan5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入17篇文獻(xiàn)研究，共1 621例患者。Meta分析結(jié)果：與對照組比較，香砂六君子湯組可以提高慢性萎縮性胃炎的總有效率、治愈率及幽門螺桿菌根除率，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，降低復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;但未能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率（P>0.05）。結(jié)論：相較于常規(guī)使用的中成藥和西藥，香砂六君子湯治療慢性萎縮性胃炎更有效。

關(guān)鍵詞 香砂六君子湯;慢性萎縮性胃炎;Meta分析;隨機(jī)對照試驗;總有效率;治愈率;幽門螺桿菌根除率;復(fù)發(fā)率

Meta-analysis on the Treatment of Xiangsha Liujunzi Decoction on Chronic Atrophic Gastritis

LIU Jiabin1，WANG Jing2，XING Hailun2，HE Guihua2，ZHENG Yifeng1

（1 The Second Clinical Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China; 2 Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China）

Abstract Objective：To systematically analyze the efficacy and safety of Xiangsha Liujunzi Decoction in the treatment of chronic atrophic gastritis.Methods：By searching PubMed，Cochrane Library，Medline，CNKI，VIP，WANFANG and other databases，randomized controlled trials（RCTs） of Xiangsha Liujunzi Decoction for the treatment of chronic atrophic gastritis from January 2010 to January 2020 were collected.According to the systematic review method of Cochrane the quality of the included studies was evaluated，and the results were meta-analyzed using RevMan5.3 software.Results：A total of 17 papers including 1 621 patients were obtained.Meta-analysis showed that compared with the control group，Xiangsha Liujunzi Decoction group can improve the total effective rate，cure rate，Helicobacter pylori eradication rate of chronic atrophic gastritis，promote gastric mucosal repair and reduce recurrence rate.The difference was statistically significant（P<0.05）; but failed to reduce the incidence of adverse reactions（P>0.05）.Conclusion：Compared with the conventional Chinese medicine and Western medicine，Xiangsha Liujunzi Decoction is more effective in the treatment of chronic atrophic gastritis.However，the quality of the original literature included in this study is not high，the strength of the argument is limited，and the validity cannot yet reach a positive conclusion.Further validation of high-quality clinical studies with multi-center，large sample size，methodological and normative operations will be required in the future.

Keywords Xiangsha Liujunzi Decoction; Chronic atrophic gastritis; Meta-analysis; Randomized controlled trial; Total effective rate; Curative rate; Helicobacter pylori eradication rate; Recurrence rate

中圖分類號：R289.4;R573文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.015

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）是以胃黏膜出現(xiàn)局部或廣泛的固有腺體破壞、數(shù)量減少，固有層纖維化，黏膜變薄，同時伴有不同程度的胃分泌功能低下，常伴發(fā)腸上皮化生及異型增生的一種慢性炎癥反應(yīng)[1]。CAG可表現(xiàn)為中上腹鈍痛、餐后飽脹不適、上腹部燒灼感、食欲下降、惡心、噯氣、泛酸等癥狀，但CAG通常是無癥狀的，既往研究大多數(shù)在有癥狀和高危人群中進(jìn)行，因此CAG的發(fā)病率的流行病學(xué)數(shù)據(jù)少[2]。CAG具有病程較長、病情頑固，與幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，Hp）感染密切相關(guān)等特點，是胃癌的重要病變前體[3]。中醫(yī)認(rèn)為CAG可歸屬中醫(yī)“胃脘痛”“胃痛”“痞滿”“胃痞”“虛痞”“嘈雜”等病范疇[4]，病位在脾胃，與肝膽腎相關(guān)，病機(jī)為本虛標(biāo)實，脾胃虛弱為本，兼夾濕熱、氣滯、血瘀等，以脾虛氣滯型多見[5]。香砂六君子湯是臨床上治療脾虛氣滯型CAG常用基礎(chǔ)方劑，有研究顯示其療效優(yōu)異，但目前尚無足夠依據(jù)表明其治療CAG真實有效。本研究采用Meta分析評價香砂六君子湯治療CAG的總有效率、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，依據(jù)現(xiàn)有的資料對其治療CAG效果進(jìn)行有效性和安全性的評價，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

2名研究員獨立檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Cochrane Library、Medline等英文數(shù)據(jù)庫中在2010年1月至2020年1月期間發(fā)表的有關(guān)于香砂六君子湯加減治療CAG的文獻(xiàn)研究。中文檢索詞為：慢性萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、慢性胃炎、香砂六君子;英文檢索詞為：Chronic Atrophic Gastritis，Atrophic Gastritis，Chronic Gastritis，XiangSha-Liu-Jun-Zi-Tang，Xiangsha Liujunzi Decoction。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

一次文獻(xiàn);且其試驗設(shè)計為隨機(jī)對照試驗（Rrandomized Controlled Trials，RCTs）。

1.2.2 研究對象

符合西醫(yī)慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)“胃痛”“痞滿”“嘈雜”診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2.3 干預(yù)措施

觀察組的干預(yù)措施是香砂六君子湯或香砂六君子湯為基礎(chǔ)方加減，對照組的干預(yù)措施是對癥予以中成藥或者西藥。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用改良Jadad量表客觀評價納入的RCTs的質(zhì)量。評價標(biāo)準(zhǔn)參照改良Jadad量表的評分體系，其中4～7分為高質(zhì)量RCTs，1～3分為低質(zhì)量RCTs。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）自身前后對照的RCTs;2）CAG合并胃潰瘍、糜爛出血、胃部的腫瘤等其他消化系統(tǒng)疾病;3）觀察組同時合并西藥治療。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年《全國慢性胃炎研討會共識意見》;中醫(yī)診斷參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.5 資料提取

嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。用Microsoft Excel表格提取納入的文獻(xiàn)的信息資料，包括第一作者、發(fā)表年份、研究人員、干預(yù)措施、方法學(xué)資料、CAG診斷參照標(biāo)準(zhǔn)等。結(jié)局指標(biāo)：總有效率、治愈率、Hp根除率等。

1.6 統(tǒng)計分析

使用軟件ReviewManager5.3（RevMan5.3）進(jìn)行Meta分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗評價異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%時，提示無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)I2>50%時，提示存在異質(zhì)性，進(jìn)一步排除明顯的臨床異質(zhì)性后，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z索式檢索了各大數(shù)據(jù)庫，獲得了277篇中英文文獻(xiàn)研究，排除不同數(shù)據(jù)庫的相同文獻(xiàn)后，初步篩查后得到163篇文獻(xiàn)。再逐一閱讀初篩后的文章摘要，進(jìn)一步篩出符合納入條件的文獻(xiàn)，共計17篇RCTs[6-22]。

2.2 納入研究表

最終納入17篇RCTs，納入的信息資料包括研究者、年份、樣本量等。見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量

最終納入的17篇RCTs中，1篇采用統(tǒng)計學(xué)專家制作的隨機(jī)信封[12]，1篇采用了隨機(jī)抽簽的方法[15]，2篇利用就診順序錯誤地進(jìn)行了隨機(jī)化[17，19]，剩余13篇文中提及隨機(jī)，未見具體隨機(jī)方法;僅有1篇采用了盲法[12];4篇對撤退或者退出進(jìn)行了描述[12-13，17，19];其中1篇用改良Jadad量表評分為6分[12]，屬高質(zhì)量RCTs，剩余16篇用改良Jadad量表評分未達(dá)到4分，屬低質(zhì)量RCTs。見表2。

2.4 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.4.1 香砂六君子湯治療CAG治愈率的Meta分析

17篇RCTs中，采用治愈率作為結(jié)局指標(biāo)的有12篇[6，8-11，13，16-21]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P=0.44，I2=1%）表明各組間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=1.48，95%CI為1.19～1.83，Z=3.54，P<0.05。見圖1。

2.4.2 香砂六君子湯治療CAG總有效率的Meta分析

17篇RCTs中，采用總有效率作為結(jié)局指標(biāo)的有16篇[6-11，13-22]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P<0.05，I2=73%）表明組間存在有明顯異質(zhì)性，進(jìn)一步行敏感分析未找到明顯影響結(jié)果變量的研究，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=1.29，95%CI為1.17～1.43，Z=5.20，P<0.05。見圖2。

2.4.3 香砂六君子湯治療CAG胃鏡下黏膜痊愈率的Meta分析

17篇RCTs中，采用胃鏡下黏膜痊愈率作為結(jié)局指標(biāo)的有4篇[8，10，17，21]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P=0.88，I2=0%）表明各組間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=1.53，95%CI為1.13～2.07，Z=2.78，P<0.05。見圖3。

2.4.4 香砂六君子湯治療CAG胃鏡下黏膜總有效率的Meta分析

17篇RCTs中，采用胃鏡下黏膜總有效率作為結(jié)局指標(biāo)的有7篇[7-8，10，12，14，17，21]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P=0.76，I2=0%）表明各組間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=1.41，95%CI為1.27～1.57，Z=6.53，P<0.05。見圖4。

2.4.5 Hp根除率的Meta分析

17篇RCTs中，采用Hp根除率作為結(jié)局指標(biāo)的有8篇[7-8，10，13，15-17，19]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P=0.67，I2=0%）表明各組間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=1.70，95%CI為1.45～2.00，Z=6.47，P<0.05。見圖5。

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

17篇RCTs中，記錄了不良反應(yīng)發(fā)生情況的有8篇[7，9，11-13，16-17，19]，其中僅1篇出現(xiàn)不良反應(yīng)[17]，結(jié)果RR=0.33，95%CI為0.01～7.96，Z=0.68，P>0.05。見圖6。

2.4.7 復(fù)發(fā)率的Meta分析

17篇RCTs中，采用復(fù)發(fā)率作為結(jié)局指標(biāo)的有6篇[10，13，15-16，19-20]，行組間異質(zhì)性檢驗，檢驗結(jié)果（P=0.46，I2=0%）表明各組間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果RR=0.32，95%CI為0.22～0.47，Z=5.94，P<0.05。見圖7。

2.5 偏倚分析

17篇RCTs中，16篇采用總有效率作為結(jié)局指標(biāo)[6-11，13-22]。以各組研究的總有效率作橫坐標(biāo)，其樣本量作為縱坐標(biāo)，繪制測量偏倚的漏斗圖。漏斗圖顯示各組研究呈離散分布，個別研究明顯偏離中位線，左右不對稱，提示納入的文獻(xiàn)研究之間存在有較為明顯的偏倚。見圖8。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，CAG屬于“胃脘痛”“胃痛”“胃痞”“虛痞”“痞滿”“嘈雜”等病范疇，病位在脾胃，與肝膽腎相關(guān)，多由于脾胃素虛，加之內(nèi)外之邪乘襲所致，主要與飲食所傷，七情失和等相關(guān)。

香砂六君子湯是治療脾虛氣滯型脾胃系疾病的基礎(chǔ)方劑，以性平、味甘，健脾益氣，溫中補虛的黨參為君藥;以性溫，味甘微苦，燥濕益脾的白術(shù)為臣藥;茯苓性平、味甘淡，滲濕利水，與白術(shù)相配，白術(shù)守而不走，茯苓走而不守，二者相輔，增益祛濕之力;佐以辛溫之半夏、木香、砂仁，共濟(jì)行氣燥濕，化痰和中之功;以性溫、味苦辛之陳皮為使藥，理氣降逆，兼以化痰;炙甘草溫補三焦，兼以調(diào)和諸藥。

Meta分析的結(jié)果：香砂六君子湯治療CAG的治愈率、總有效率、胃鏡下黏膜痊愈率、胃鏡下黏膜總有效率、Hp根除率明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;香砂六君子湯治療CAG能降低其復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;香砂六君子湯治療CAG的不能降低不良反應(yīng)發(fā)生率（P>0.05）。結(jié)果表明：與對照組比較，香砂六君子湯治療CAG總有效率、治愈率、胃鏡下黏膜痊愈率、胃鏡下黏膜總有效率Hp根除率明顯提高，復(fù)發(fā)率明顯降低。但相較于對照組，目前沒有足夠的證據(jù)支持香砂六君子湯治療CAG可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

漏斗圖提示納入的文獻(xiàn)研究之間存在有較為明顯的偏倚。對偏倚的來源逐一分析發(fā)現(xiàn)：1）納入17篇RCTs的方法學(xué)質(zhì)量不高（僅1篇文獻(xiàn)的改良Jadad量表評分>4分），其中15篇文獻(xiàn)未提及隨機(jī)化隱藏，致使出現(xiàn)較大的選擇性偏倚;16篇文獻(xiàn)未提及盲法，導(dǎo)致試驗執(zhí)行過程中出現(xiàn)較大的實施性偏倚。2）納入的17篇RCTs的CAG診斷參考標(biāo)準(zhǔn)來源不一致，導(dǎo)致存在較大的信息偏倚。3）納入17篇RCTs的研究量本不大，且涉及總有效率、治愈率、胃鏡下黏膜總有效率、胃鏡下黏膜痊愈率、Hp根除率及復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，不排除陰性結(jié)果的文獻(xiàn)未發(fā)表的可能，因此檢驗效能較低。4）納入17篇RCTs中，僅有8篇提及不良反應(yīng)，其中1篇詳細(xì)記錄了治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)并宣告退出試驗并行相關(guān)治療;3篇文獻(xiàn)對受試者試驗前后行三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖等安全性指標(biāo)檢查;因而各組試驗設(shè)計、執(zhí)行及統(tǒng)計分析的質(zhì)控過程中，均有可能出現(xiàn)發(fā)表偏倚。

綜上所述，相較于對照組，香砂六君子湯治療CAG有更大的優(yōu)勢，提高治愈率并降低復(fù)發(fā)率，但可否降低不良反應(yīng)的發(fā)生率尚不能得出確切結(jié)論。目前香砂六君子湯治療CAG的RCT試驗設(shè)計并不足夠客觀、嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)，因此，未來相關(guān)研究的設(shè)計應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵循實驗方法學(xué)，選取合理對照、正確的隨機(jī)化、實施盲法、記錄不良反應(yīng)、描述脫落病例、對受試者進(jìn)行安全性檢查并長期隨訪等;同時，需組織進(jìn)一步開展多中心、大樣本的關(guān)于香砂六君子湯治療CAG的臨床研究，以期得到更加客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（2020-04-07收稿 本文編輯：楊覺雄）