自擬益腎通絡(luò)湯聯(lián)合達(dá)格列凈治療老年糖尿病腎病療效觀察

鄭春梅，李振錄

(1. 保定市第二醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院，河北 保定 071000)

糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)生、進(jìn)展與血糖控制不穩(wěn)定、高血壓、高血脂、機(jī)體炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變等密切相關(guān)[1-2]。因該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床尚無確切有效的治療藥物。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2 )抑制劑因具有良好的降糖效果、顯著的心血管獲益及潛在的腎臟保護(hù)作用，近年逐漸被人們所關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病主要因糖尿病日久引起氣陰兩虛，脾失健運(yùn)，腎化失司，瘀血、痰濁阻絡(luò)所致[3-4]?；诖?，本研究觀察了自擬益腎通絡(luò)湯聯(lián)合SGLT-2 抑制劑治療老年糖尿病腎病患者的效果，并從炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激角度探討了聯(lián)合治療的可能作用機(jī)制，旨在尋找更為有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1糖尿病腎病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]的規(guī)定，即排除其他腎衰竭情況，糖尿病患者尿白蛋白/肌酐增高 (UACR≥30 mg/g)和(或)估算的腎小球?yàn)V過率下降[eGFR <60 mL/(min·1.73 m2) ]持續(xù) 3個(gè)月以上 。

1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)證候規(guī)范》[7]，辨證為脾腎陽虛兼血瘀阻絡(luò)證，證見神疲乏力、氣短懶言、胸悶憋氣、脘腹脹滿、虛浮便溏、腰膝酸軟、五心煩熱，舌胖有印，口唇舌紫或紫暗或瘀斑。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病腎病Mogenson分期Ⅲ～Ⅳ期[連續(xù)3 次測定尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min或24 h 尿白蛋白定量30～300 mg/24 h為Ⅲ 期，UAER>200μg/min 或24 h尿白蛋白定量>0.5g/24 h為Ⅳ期[6]]；糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；性別不限，年齡60歲以上；血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)；患者及家屬自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①24 h尿蛋白定量>10 g/24 h，或血肌酐(SCr)>265 μmol/L者；②伴糖尿病酮癥酸中毒、肝功能異常、凝血機(jī)制異常、惡性腫瘤、泌尿生殖系感染、中風(fēng)者；③血清白蛋白<25 g/L者；④近期大手術(shù)者；⑤有精神疾病和過敏體質(zhì)者；⑥1型糖尿病者；⑦正在服用卡格列凈或恩格列凈者；⑧收縮壓<100 mmHg者；⑨對(duì)SGLT-2抑制劑過敏或有其他服用禁忌者。

1.5一般資料 本研究經(jīng)保定市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY2022015)，入選2019年2月—2021年10月在保定市第二醫(yī)院治療的100例老年糖尿病腎病患者進(jìn)行研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為2組：觀察組50例，男26例，女24例；年齡60～75(66.3±1.2)歲；病程5.5～35(14.4±6.3)年；病情分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。對(duì)照組50例，男29例，女21例；年齡60～78(67.9±1.9)歲；病程5.3～40(15.1±5.9)年；病情分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期28例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05) 。

1.6治療方法 2組均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白(<0.8 g/d)和低鈉飲食,指導(dǎo)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，限制飲酒，禁止吸煙，減輕體重, 避免感染和過度勞累；常規(guī)使用胰島素強(qiáng)化降糖：門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20153001]三餐前皮下注射聯(lián)合德谷胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171096]每晚20:00皮下注射，治療過程中根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整合適劑量；配合ACEI、ARB、調(diào)脂、抑制血小板聚集藥物等治療。

1.6.1對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈(美國AstraZeneca公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20170040)早餐前口服，10 mg/d。

1.6.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予自擬益腎通絡(luò)方劑治療，組方：生黃芪60 g、紫丹參30 g、全當(dāng)歸20 g、酒川芎20 g、干地龍20 g、水蛭10 g、仙靈脾20 g、巴戟天15 g、女貞子12 g、太子參20 g、云茯苓30 g、粉丹皮20 g、福澤瀉15 g、益母草12 g。濕熱重者加白花蛇舌草20 g、土茯苓20 g；水腫甚者加冬瓜皮30 g、車前子30 g、大腹皮30 g；腰酸乏力者加炒杜仲10 g、川牛膝15 g、桑寄生15 g。每日1劑，水煎取汁300 mL早晚分服。連服4周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后對(duì)2組患者神疲乏力、氣短懶言、胸悶憋氣、脘腹脹滿、虛浮便溏、腰膝酸軟、五心煩熱、舌胖有印癥狀進(jìn)行賦分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[8]，每項(xiàng)評(píng)分范圍0～3分，評(píng)分越高癥狀越重。

1.7.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測記錄2組治療前后以下指標(biāo)：①空腹血糖(FPG)、餐后血糖(2hPG)；②腎功能指標(biāo)，包括血尿素氮(BUN)、SCr、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、24 h尿白蛋白定量、UAER、尿β2微球蛋白(尿β2-MG)；③血脂指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；④炎癥指標(biāo)，其中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用免疫透射比濁法測定，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、淀粉樣蛋白 A(ASAA)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定；⑤氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸法測定，超氧化物歧化酶(SOD)采用黃嘌呤氧化酶法測定。

1.7.3臨床療效 參照《消渴病( 糖尿病) 中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]并結(jié)合腎功能擬定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：癥狀體征消失, FPG<7.0 mmol/L, 2hPG<8.3 mmol/L, 尿UAER 減少>75%,尿蛋白定量<0.3 g/24 h，BUN、SCr正常；有效：癥狀體征明顯減輕，F(xiàn)PG<8.3 mmol/L，2hPG<11.1 mmol/ L，尿UAER 和尿蛋白定量減少>50%，BUN、SCr降低；無效：癥狀體征無明顯改善,腎功能指標(biāo)有好轉(zhuǎn)但未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.7.4安全性 治療前后進(jìn)行肝功能、心電圖及血、尿、便常規(guī)加隱血檢查。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后觀察組神疲乏力、氣短懶言、胸悶憋氣、脘腹脹滿、虛浮便溏、腰膝酸軟、五心煩熱、舌胖有印積分均明顯低于治療前及同期對(duì)照組(P均<0.05)；對(duì)照組神疲乏力、胸悶憋氣、脘腹脹滿、腰膝酸軟、五心煩熱、舌胖有印積分均明顯低于治療前(P均<0.05)，氣短懶言、虛浮便溏積分無明顯變化(P均>0.05)。見表1。

表1 2組老年糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別例數(shù)時(shí)間虛浮便溏腰膝酸軟舌胖有印五心煩熱觀察組50治療前治療4周后1.67±0.800.66±0.40①②1.78±0.700.89±0.60①②1.89±0.230.87±0.34①②1.67±0.890.88±0.49①②對(duì)照組50治療前治療4周后1.68±0.741.66±0.661.78±0.561.23±0.70①1.86±0.531.20±0.34①1.57±0.981.29±0.49①

2.22組血糖及腎功能指標(biāo)水平比較 治療后觀察組FPG、2hPG、BUN、SCr、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG水平均明顯低于治療前及同期對(duì)照組(P均<0.05) ；對(duì)照組SCr無明顯變化(P>0.05)，其余指標(biāo)均明顯低于治療前(P均<0.05) 。見表2。

表2 2組老年糖尿病腎病患者治療前后血糖及腎功能指標(biāo)比較

組別例數(shù)時(shí)間Ccr/(mL/min)24h尿蛋白定量/(g/24h)UAER /(μg/min)尿β2-MG/(μg/L)觀察組50治療前治療4周后98.70±18.8080.73±17.50①②1.35±0.550.68±0.30①②167.55±12.9089.75±19.50①②156.77±16.4467.70±18.50①②對(duì)照組50治療前治療4周后97.76±18.9083.72±19.50①1.30±0.730.78±0.13①170.44±11.44136.53±20.34①158.12±16.6889.50±19.24①

2.32組血脂水平比較 治療后2組血清TC、TG、LDL- C水平均明顯降低(P均<0.05) ,且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)；治療后觀察組血清HDL- C水平明顯高于治療前及同期對(duì)照組(P均<0.05) ,對(duì)照組血清HDL-C水平無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 2組老年糖尿病腎病患者治療前后血脂水平比較

2.42組血清炎癥因子水平比較 治療后2組血清hs-CRP 、IL-6、TNF-α、ASAA水平均明顯降低(P均<0.05 )，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組老年糖尿病腎病患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、ASAA水平比較

2.52組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療后2組血清MDA 水平均明顯降低(P均<0.05)，SOD水平均明顯升高(P均<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組MDA水平更低，SOD水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表5。

表5 2組老年糖尿病腎病患者治療前后血清MDA、SOD水平比較

2.62組臨床療效比較 觀察組總有效率為76%，對(duì)照組為60%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組老年糖尿病腎病患者治療4周后療效比較 例(%)

2.72組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組出現(xiàn)尿路感染1例(2%)，腹痛、嘔吐1例(2%)；對(duì)照組出現(xiàn)尿路感染3例(6%)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

現(xiàn)代研究認(rèn)為2型糖尿病是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)性疾病，隨著病程的延長，30%～50% 的糖尿病患者可發(fā)生糖尿病腎病[10-11]。Zhao等[12]研究顯示，糖尿病腎病的發(fā)生、進(jìn)展與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。Khan等[13]報(bào)道指出，長期高糖刺激可激活核因子κB (NF-κB) ，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的釋放，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損害。饒毅峰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病患者中，血清CRP、TNF-α、IL-6、ASAA水平及MDA水平與 UAER存在明顯正相關(guān)性，而 SOD水平與UAER呈負(fù)相關(guān)。故探索改變細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，改善微炎癥狀態(tài)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的治療策略，可能在延緩腎功能惡化方面具有重要意義。

近幾年國外相關(guān)研究結(jié)果表明,SGLT2抑制劑用于糖尿病腎病3期患者雖然會(huì)引起eGFR的一過性降低，但長期應(yīng)用能夠減慢糖尿病腎病的進(jìn)展[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組BUN、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ASAA、MDA水平均明顯降低，SOD水平明顯增高。提示達(dá)格列凈可改善老年糖尿病腎病患者腎功能，減少尿蛋白，有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及清除氧自由基的作用。

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病可歸屬于“水腫”“尿濁”“消腎”等范疇?！鹅`樞·五變篇》記載“五臟皆柔弱者，善病消癉”，指出先天稟賦不足、肝心脾肺腎五臟虛弱可導(dǎo)致糖尿病腎病。《景岳全書》曰“若消屬虛證者，當(dāng)以補(bǔ)腎為本……”。現(xiàn)代諸多醫(yī)家認(rèn)為糖尿病腎病乃消渴病遷延日久，臟腑受損，夾雜實(shí)邪，其主要病機(jī)為脾腎兩虛、瘀血阻滯腎絡(luò)[17-19]。治療以益氣、補(bǔ)腎、活血、化瘀為主。本研究所用益腎通絡(luò)湯方中黃芪補(bǔ)虛利水消腫，固表益衛(wèi)，健脾益氣；當(dāng)歸、丹參、酒川芎活血化瘀；地龍、水蛭化瘀通絡(luò)；粉丹皮清熱涼血；仙靈脾與巴戟天配伍溫腎壯陽；太子參補(bǔ)氣、健脾、養(yǎng)陰；女貞子補(bǔ)肝益腎養(yǎng)血；云茯苓與福澤瀉健脾、利水滲濕；益母草清熱解毒、利尿消腫。諸藥相伍標(biāo)本兼顧，切合糖尿病腎病的病機(jī)演變規(guī)律?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪有效成分可抑制血小板聚集, 降低血黏度及尿白蛋白水平,可通過下調(diào)IL-6、TNF-α水平減輕糖尿病腎病患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)[20]；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)能抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡和核轉(zhuǎn)錄因子κB蛋白表達(dá)[21]。當(dāng)歸可增加腎臟血流量，降低腎小球內(nèi)壓，與黃芪合用可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減少尿蛋白，保護(hù)腎小管[22]。丹參主要成分具有改善微循環(huán)、抗凝、擴(kuò)張腎血管、降低腎內(nèi)高壓、減少尿蛋白排泄、抑制氧自由損傷等作用[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分及FPG、2hPG、BUN、SCr、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG、TC、TG、LDL- C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、ASAA、MDA水平均明顯低于對(duì)照組，HDL-C、SOD水平及治療總有效率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低。提示益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)中藥聯(lián)合達(dá)格列凈治療老年糖尿病腎病患者，降糖、調(diào)脂、抗炎、抗氧化作用更明顯，更有助于減輕癥狀及保護(hù)腎功能，且安全。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬益腎通絡(luò)湯及達(dá)格列凈口服能夠明顯改善老年糖尿病腎病患者的臨床癥狀，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能，機(jī)制可能與中藥的多靶點(diǎn)抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。但本研究治療觀察周期短，入選病例較少，研究結(jié)論有待于更大樣本量證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。