益氣健脾解毒方治療中晚期胃癌療效及對(duì)免疫功能和不良反應(yīng)的影響

胡 玥，吳存恩，邵 杰，張 力

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，中國(guó)胃癌發(fā)病率占全世界的41%，病死率占全世界的35%[1]。胃癌起病隱匿，早期癥狀不典型，多數(shù)確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，故化療是中晚期患者的主要治療手段。XELOX方案(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)是治療中晚期胃癌的含鉑類(lèi)抗癌方案，可以延長(zhǎng)患者生存期，但是不良反應(yīng)明顯，會(huì)影響患者的免疫功能及生活質(zhì)量[2]。近年中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)作用受到臨床關(guān)注，中藥聯(lián)合化療治療中晚期胃癌顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不僅可以改善患者預(yù)后，提高療效，還能減輕化療帶來(lái)的不良反應(yīng)[3-4]。根據(jù)眾多醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)中晚期胃癌的病機(jī)主要在于脾胃虛弱、氣滯血瘀、癌毒內(nèi)蘊(yùn)，治當(dāng)扶正祛邪、補(bǔ)氣健脾、解毒消積。本研究探討了益氣健脾解毒方輔助XELOX方案治療中晚期胃癌的療效，并評(píng)估其對(duì)免疫功能和化療不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》[5]所制定的胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)診斷確診，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟胃癌TNM標(biāo)準(zhǔn)分型，符合Ⅲ～Ⅳ期者；②中醫(yī)診斷依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]對(duì)胃癌的辨證標(biāo)準(zhǔn)，符合脾胃虛弱、癌毒蘊(yùn)結(jié)證：納少，惡心，腹脹，大便偏溏，上腹隱痛或刺痛，有腫塊，面色無(wú)華，舌質(zhì)暗紫而淡，脈多濡或細(xì)；③年齡18～80歲；④無(wú)明顯惡病質(zhì)，身體狀況良好；⑤無(wú)心、腦、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；⑥生存期預(yù)計(jì)≥3個(gè)月；⑦Karnofsky 評(píng)分≥60分；⑧病例資料完整。

1.2排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有除胃部以外部分原發(fā)惡性腫瘤者；②距上次化療時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)者；③經(jīng)檢查或既往病史顯示凝血功能異常者；④伴感染性疾病、自身免疫疾病者；⑤處于妊娠、哺乳期者；⑥精神障礙或接受精神藥物治療者；⑦對(duì)中藥或化療方案存在禁忌證，或因不良反應(yīng)中途退出者；⑧受試期間失訪(fǎng)、失聯(lián)者。

1.3一般資料 本研究采取前瞻性、隨機(jī)對(duì)照方法，經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員審查批準(zhǔn)(2019NL-137-02)，基于受試對(duì)象自愿原則，簽訂知情同意書(shū)，共納入2020年6月—2021年12月在江蘇省中醫(yī)院治療的Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者84例。84例受試者依照住院編號(hào)排序，由電腦生成隨機(jī)數(shù)字表，去掉相同數(shù)字，由第三方負(fù)責(zé)揭盲，按照1∶1比例分為對(duì)照組和觀(guān)察組各42例，2組性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤分化程度、Karnofsky評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者基線(xiàn)資料比較

1.4治療方法 對(duì)照組給予XELOX方案化療(21d為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期)：卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天；奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817)130 mg/m2靜脈滴注，第1天。觀(guān)察組在XELOX方案化療基礎(chǔ)上口服益氣健脾解毒方湯劑，組方：黃芪30 g，太子參、炒白術(shù)、女貞子、熟地、茯苓、枸杞子、莪術(shù)、白花蛇舌草、龍葵各15 g，當(dāng)歸、菟絲子、佛手、蒼術(shù)各10 g，甘草6 g。1劑/d，以上諸藥經(jīng)水煎取汁400 mL，分早晚2次各溫服200 mL，連續(xù)服用4個(gè)周期。

1.5觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)癥狀積分 對(duì)2組患者治療前后食少納呆、惡心、腹脹、大便偏溏、上腹隱痛或刺痛癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)癥狀依照無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0分、2分、4分、6分，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重[6]。

1.5.2血清指標(biāo) 采集2組患者治療前后空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附分析法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清糖類(lèi)抗原125(CA125)、糖類(lèi)抗原199(CA199)水平。

1.5.3實(shí)體瘤療效 參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[7]評(píng)定2組腫瘤治療效果，完全緩解：目標(biāo)病灶消失，且病情穩(wěn)定4周以上；部分緩解：目標(biāo)病灶的最大徑間之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶的最大徑間之和減少不足30%；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶的最大徑間之和增加≥20%，或出現(xiàn)1個(gè)及以上新病灶。客觀(guān)緩解=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。

1.5.4抗癌藥物不良反應(yīng) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所對(duì)抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE 4.0.3)[8]，對(duì)2組患者用藥期間胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，Ⅰ～Ⅱ級(jí)為輕度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為中重度不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療4個(gè)周期后，2組食少納呆、惡心、腹脹、大便偏溏、上腹隱痛或刺痛積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀(guān)察組各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組免疫功能指標(biāo)比較 治療4個(gè)周期后，觀(guān)察組血清IL-2、IFN-γ水平均顯著高于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，IL-4、IL-6水平均顯著低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)；對(duì)照組IL-2、IFN-γ水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，IL-4、IL-6水平均顯著高于治療前(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者免疫功能指標(biāo)比較

2.32組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療4個(gè)周期后，2組血清CA125、CA199水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀(guān)察組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.42組實(shí)體瘤療效比較 治療4個(gè)周期后，觀(guān)察組的客觀(guān)緩解率與疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者治療4個(gè)周期后實(shí)體瘤療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀(guān)察組的胃腸道反應(yīng)和肝腎損傷程度均明顯輕于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

目前，針對(duì)不能手術(shù)的中晚期胃癌患者的治療方案以全身化療為主，其中XELOX方案是由美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)所推薦的一線(xiàn)化療方案，給藥方便，抗腫瘤效果明確，藥物不良反應(yīng)相對(duì)較少[9]。但長(zhǎng)時(shí)間使用含鉑類(lèi)的抗癌藥物都會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的胃腸道毒性和藥物性肝損害[10-11]，影響治療、機(jī)體免疫功能及預(yù)后，因此如何增效減毒、提高機(jī)體免疫力一直是臨床探討的問(wèn)題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌病機(jī)多以脾虛為本，癌毒為標(biāo)，乃本虛標(biāo)實(shí)之證；疾病發(fā)生多與正氣虛弱相關(guān)，正所謂“正氣內(nèi)存，邪不可干”，“正氣不足”，則“邪氣居之”，患者素體不足，邪氣易襲，又有飲食不調(diào)，或外邪入侵，易損及脾胃，以致中氣不足，脾胃虛弱；水谷運(yùn)化失司，則氣血生化乏源，痰濕邪毒內(nèi)蘊(yùn)，日久為癌毒，停積于胃，發(fā)為胃癌；此外，化療藥物可損耗正氣，加重脾胃虧虛、氣血不足等，致癌毒內(nèi)結(jié)愈劇[12-14]。筆者根據(jù)患者的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合各醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)，自擬益氣健脾解毒方治療該病。方中太子參味甘、微苦而性平，入脾、肺兩經(jīng)，能補(bǔ)氣健脾，專(zhuān)治脾氣虛弱、胃陰不足之證；黃芪味甘而性溫，入肺、脾經(jīng)，可補(bǔ)中益氣，與太子參配伍扶正助運(yùn)。白術(shù)益氣健脾、燥濕利水；茯苓藥性平和，味甘能補(bǔ)，味淡能滲，不僅利水不傷正氣，還可扶正固本；蒼術(shù)能祛濕濁，健脾和胃；佛手疏肝解郁、理氣和中、燥濕化痰；上述四藥共奏理氣健脾、燥濕化痰之功效。熟地補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓，為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥；當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、益氣補(bǔ)中，主血虛諸證；菟絲子可補(bǔ)腎益精，為平補(bǔ)陰陽(yáng)之要藥；枸杞子滋補(bǔ)肝腎，為平補(bǔ)腎津肝血之品；女貞子為補(bǔ)肝益腎之良藥，還能養(yǎng)陰扶正；以上諸藥可滋水涵木，益精生髓，補(bǔ)益先、后天之本。而太子參、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸與熟地又為八珍湯之基礎(chǔ)方，能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和改善機(jī)體造血功能[15]。方中白花蛇舌草清熱解毒、消腫散結(jié)、利濕消癰；莪術(shù)既入血分又入氣分，能破血散瘀，消癥化積，行氣止痛；龍葵可清熱解毒，活血消腫；上述三味中藥的活性成分能多途徑激活免疫系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，具有明顯抗腫瘤作用[16-18]?？v觀(guān)全方，具有補(bǔ)氣固表、理氣健脾、補(bǔ)腎生髓、解毒散結(jié)之功。本研究治療結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀(guān)察組食少納呆、惡心、腹脹、大便偏溏、上腹隱痛或刺痛癥狀改善更明顯，疾病客觀(guān)緩解率與疾病控制率更高，胃腸道反應(yīng)和肝腎損害更輕。提示加用益氣健脾解毒方治療有增效減毒作用。

炎癥免疫失衡已被列為癌癥的第七種特征，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移均有影響[19]。IFN-γ、IL-2是介導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的細(xì)胞因子，由Th1細(xì)胞所分泌，參與多種免疫細(xì)胞的分化[20-21]；IL-4、IL-6主要由Th2細(xì)胞分泌，可抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[22]；Th1/Th2型細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡一旦被打破，Th2型細(xì)胞因子占據(jù)主導(dǎo)地位，則會(huì)抑制機(jī)體免疫功能，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而造成機(jī)體抗腫瘤能力下降，促使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象[23]。李恒等[24]研究認(rèn)為，益氣健脾活血湯可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，改善晚期胃癌患者細(xì)胞免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到提高化療效果，延緩病情發(fā)展的目的。本研究中，對(duì)照組血清IFN-γ、IL-2水平降低，血清IL-4、IL-6水平升高，說(shuō)明化療可造成機(jī)體炎癥免疫失衡；觀(guān)察組的血清IFN-γ、IL-2水平高于對(duì)照組，血清IL-4、IL-6水平低于對(duì)照組，說(shuō)明益氣健脾解毒方可明顯改善胃癌XELOX化療患者免疫失衡。

腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的輔助診斷、治療指導(dǎo)和預(yù)后預(yù)測(cè)中，其中CA125是一種大分子的糖蛋白，在腫瘤篩查、治療反應(yīng)評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值較高[25]。CA199屬于胃腸癌相關(guān)抗原，血清CA199含量與胃癌分期和是否伴有轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)，對(duì)胃部腫瘤的診斷和預(yù)測(cè)生存期均具有較高應(yīng)用價(jià)值[26]。本研究中，治療后觀(guān)察組的血清CA125、CA199水平均低于對(duì)照組，客觀(guān)證實(shí)加用益氣健脾解毒方可控制胃癌進(jìn)展。

綜上所述，XELOX化療聯(lián)合益氣健脾解毒方治療可明顯減輕中晚期胃癌患者的臨床癥狀，改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)病情緩解，并能明顯減輕化療不良反應(yīng)，分析與中藥組方的多途徑作用有關(guān)，說(shuō)明合理應(yīng)用中藥具有積極意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。