苗藥酢漿草組方聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療晚期前列腺癌療效觀察

趙 碩，姚 明，楊 鵬，婁 強，肖友平

(1. 貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550003；2. 貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003)

前列腺癌是指生長于前列腺體及周圍組織的一種上皮組織惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)主要為進行性肉眼血尿、排尿困難、排尿無力等。前列腺癌的發(fā)病率存在著地理和種族差異，亞洲前列腺癌的發(fā)病率低于歐美一些國家及地區(qū)[1]。前列腺癌的病因目前尚未明確，主要與年齡、遺傳等因素相關，年齡越大其發(fā)病概率越高，尤其多見于70歲及以上者[2]。該病早期臨床癥狀及體征無明顯特異性，臨床確診時多數(shù)患者已發(fā)生膀胱、盆腔淋巴結(jié)、肺、骨轉(zhuǎn)移等，無法行根治性手術治療[3]。根據(jù)前列腺癌患者存在排尿困難、尿線變細、排尿次數(shù)增多、夜尿增多、血尿等臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將其歸于“癥積”“血尿”等范疇，中醫(yī)辨證多為濕熱蘊結(jié)型，多數(shù)患者存在排尿無力、小腹脹滿等癥狀[4]。雄性激素剝奪療法為代表的內(nèi)分泌治療是目前國際公認的治療方案[5]，然而經(jīng)過內(nèi)分泌治療后，人體臟腑陰陽失和，肝腎虧虛，氣機運化失常，陰陽氣血營衛(wèi)失調(diào)，從而出現(xiàn)潮熱、汗出、氣虛乏力、睡眠障礙等癥狀。如何對晚期前列腺癌進行有效合理的治療，減少不良反應及降低病死率是臨床一直探討的問題。本研究觀察比較了內(nèi)分泌治療方案及聯(lián)合苗藥酢漿草組方治療晚期前列腺癌患者的療效，探討聯(lián)合中醫(yī)治療的優(yōu)勢，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①經(jīng)穿刺活檢或切除術行病理學或細胞學檢查明確診斷為晚期前列腺癌；中醫(yī)辨證為濕熱蘊結(jié)型，主癥：排尿困難、尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿，次癥：頭暈頭痛、氣短自汗、倦怠無力、食欲不振，舌質(zhì)微紅，苔黃膩或白膩，脈滑數(shù)。②年齡30～85歲，預計生存期在12個月以上，無藥物使用禁忌。③無放射治療或根治性手術指征，或拒絕行根治性治療。④意識清楚，病歷資料相對較完整并配合相關藥物治療，能接受隨訪。

1.2排除標準 ①Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分<60分者；②疼痛經(jīng)一線口服止痛藥不能控制，出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛者；③合并心、腦、肝、腎、神經(jīng)及消化系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者，伴精神疾病者；④受試者依從性差，未按方案規(guī)定治療，影響有效性及安全性評價者；⑤對研究藥物過敏者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過[倫審字(科研)(2021)28號],納入2020年9月—2022年2月在貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院住院治療且明確診斷為晚期前列腺癌患者36例，病理類型為腺癌及鱗癌，并根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)建立的國際性分期標準分期為Ⅲ～Ⅳ期。運用隨機數(shù)字表將患者分為治療組18例和對照組18例，治療過程中治療組和對照組各有3例脫落，最終治療組15例、對照組15例完成研究。2組患者年齡、病理分型、臨床分期及轉(zhuǎn)移情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組晚期前列腺癌患者一般資料比較

1.4治療方法

1.4.1對照組 予內(nèi)分泌治療3個月：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(英國阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：3.6 mg/支)腹部皮下注射，每次3.6 mg，每4周1次；比卡魯胺膠囊(英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150050，規(guī)格：50 mg×30片)口服，每次50 mg，每日1次。

1.4.2治療組 內(nèi)分泌治療同對照組，同時加服苗藥酢漿草組方。方劑組成：酢漿草(秋咪咪)15 g、馬蹄金(窩比賒溜)15 g、冬凌草15 g、海金沙葉(加槍)10 g、黃芩10 g、澤瀉20 g、車前草10 g、菟絲子10 g、郁金10 g、石韋15 g、炒白術10 g、山藥10 g、甘草10 g。骨密度檢測低于正常值者加五加皮10 g、杜仲15 g；全身疼痛者加元胡20 g、延胡索15 g；血尿者加地榆15 g、小薊炭15 g、白茅根20 g。1劑/d，由醫(yī)院統(tǒng)一煎后分裝，早晚各服200 mL，連服3個月。

1.5觀察指標

1.5.1腫瘤客觀療效 治療前、治療3個月、治療結(jié)束后1個月測量前列腺原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶直徑，參考RECIST1.1實體腫瘤治療效果評價標準進行評定，統(tǒng)計2組客觀緩解率和疾病控制率。完全緩解：目標病灶消失；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：基線病灶變化不明顯，但未進展；疾病進展：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.5.2中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]對中醫(yī)癥狀進行評分，主癥按照輕重程度記為0～6分，次癥及舌脈象按照輕重程度記為0～3分，計算總分。

1.5.3IPSS評分 治療前后參照美國泌尿?qū)W會制定的《國際前列腺癥狀評分表》評估患者前列腺癥狀，包含儲尿期及排尿期的臨床癥狀(排尿費力、排尿2 h內(nèi)又欲排尿、間斷性排尿、尿線細、夜尿次數(shù)、憋尿困難等)，總分0～35分，其中0～7分為輕度，8～19分為中度，20～35分為重度[7]。

1.5.4血清前列腺特異抗原(PSA)水平 治療前后抽取2組患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用上海濤宇國際貿(mào)易有限公司生產(chǎn)檢測試劑盒，按照操作規(guī)范檢測，PSA參考值為0～10 ng/mL。

1.5.5中老年男性雄激素部分缺乏綜合征(PADAM)評分 PADAM包括體能癥狀(全身無力、失眠、食欲減退、骨和關節(jié)痛)、血管舒縮癥狀(潮熱、陣汗、心悸)、精神心理癥狀(健忘、注意力不集中、恐懼感、煩躁易怒，對以前有興趣的事物失去興趣)、性功能減退癥狀(對性活動失去興趣，對有性感的事物無動于衷，晨間自發(fā)勃起消失，性交不成功，性交時不能勃起)，治療前后根據(jù)這些癥狀持續(xù)的時間進行評分，評分標準：沒有0分，有時1分，經(jīng)常2分，總是3分[8]。

2 結(jié) 果

2.12組腫瘤客觀療效比較 治療后，治療組患者客觀緩解率和疾病控制率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組晚期前列腺癌患者治療3個月后客觀療效比較 例(%)

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 治療后2組中醫(yī)癥狀總積分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組晚期前列腺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組治療前后IPSS評分比較 治療后2組IPSS評分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期前列腺癌患者治療前后IPSS評分比較分)

2.42組治療前后血清PSA水平比較 治療后2組血清PSA水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組晚期前列腺癌患者治療前后血清PSA水平比較[M(IQR )，ng/mL]

2.52組治療前后PADAM評分比較 治療后，治療組體能癥狀、血管舒縮癥狀、精神心理癥狀評分及總分均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，性功能減退癥狀評分與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；對照組體能癥狀評分降低(P<0.05)，血管舒縮癥狀評分升高(P<0.05)，精神心理癥狀評分、性功能減退癥狀評分及總分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表6。

表6 2組晚期前列腺癌患者治療前后中老年男性雄激素部分缺乏綜合征各癥狀評分比較分)

3 討 論

目前現(xiàn)代醫(yī)學根據(jù)前列腺癌分期可分別采用定期隨訪觀察(T1a期)、手術去勢治療(T1b～T2期)、新型內(nèi)分泌聯(lián)合治療(T3～T4 期)、化學療法、體外放射治療(局限病灶、內(nèi)分泌治療無效時)、粒子植入內(nèi)放射治療(T2期內(nèi))等。因前列腺癌細胞的生長、繁殖與雄激素水平關系密切，故雄性激素剝奪療法為公認有效的內(nèi)分泌治療方案[9]。該療法主要包括單一抗雄性激素治療和最大限度雄性激素阻斷治療，臨床常用的比卡魯胺可以與靶組織中的細胞質(zhì)雄性激素受體結(jié)合，中和雄性激素來源，并對雄性激素敏感的前列腺癌起到治療作用。戈舍瑞林植入劑能使促性腺激素與相關受體結(jié)合，有效降低患者體內(nèi)睪酮水平，目前共識推薦的血清睪酮去勢水平為低于50 ng/dL(1.7 mmol/L)。對于晚期前列腺癌，主要采用不同作用機制的藥物治療，但總體獲益有限，且內(nèi)分泌治療會導致雄性激素缺乏從而引起較為明顯的不良反應，如夜間盜汗、食欲減退、勃起功能障礙、腰膝酸軟等，均歸屬于腎精虧虛的范疇[10]。另外隨著內(nèi)分泌治療時間的延長，患者對激素的敏感性降低，影響療效[11]。鑒于中醫(yī)辨證論治和多靶點作用的特點，探討合理有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案具有重要意義。

中醫(yī)學理論認為，“腎主生殖”，“腎司二陰”，腎藏精，為生殖發(fā)育之源，故前列腺與腎密切相關。前列腺癌患者多年事已高，外感濕熱邪氣，脾失運化而致濕熱蘊結(jié)，邪氣作用于臟腑血脈，正氣虛弱無力抗邪，通過經(jīng)絡于臟腑之間傳變，瘀毒日久，邪郁下焦，發(fā)為腫瘤[12]，其病機總屬正虛邪實、虛實夾雜[13]。并且中醫(yī)認為激素歸屬于“陰精”之范疇，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌亦要從“腎”著手[14]。故該病總以益氣補腎、清熱利濕、化瘀解毒之法進行治療[15]。本研究采用苗藥酢漿草組方進行治療，方中酢漿草為君藥，其味酸，性寒，歸肝、肺、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、化瘀解毒、消腫散結(jié)之功效；馬蹄金清熱利尿、消炎解毒；冬凌草清熱解毒利尿、活血止痛，以增強君藥之功[16]；黃芩味苦、性寒，可清熱燥濕、解毒利尿；澤瀉味甘、性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，有清熱利水、滲濕止瀉的功效；菟絲子長于滋肝補腎；海金沙葉、車前草、郁金、石韋為使藥，可起清熱解毒、利濕通淋之效；炒白術利水燥濕，與山藥合用可益氣扶正；甘草調(diào)和諸藥。全方配伍起到補氣益腎、清熱化濕、散瘀解毒之功效，符合晚期前列腺癌正氣不足、腎氣衰敗、濕熱蘊結(jié)的病機。而且現(xiàn)代藥理學研究表明，酢漿草中含有黃酮類、酚酸類等多種化學成分，具有抗氧化、抗腫瘤、護肝、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，其中黃酮類化合物能通過干預細胞信號轉(zhuǎn)導、促進腫瘤細胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥等途徑起到抗腫瘤作用[17-18]；冬凌草甲素能抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，增強化療藥的療效[19]；菟絲子多糖具有抗氧化、抑制腫瘤細胞生長的作用[20]。本研究中治療組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，中醫(yī)癥狀總積分及IPSS評分均低于對照組，提示苗藥酢漿草組方聯(lián)合西醫(yī)治療效果更好，分析與苗藥酢漿草組方中多種藥物協(xié)同抗腫瘤作用有關。

血清PSA是通過前列腺泡組織分泌的一種特殊糖蛋白，是判斷前列腺腫瘤分化程度的特異性血清腫瘤標志物之一，前列腺癌分級越高其水平越高[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清PSA水平低于對照組，客觀證實苗藥酢漿草組方有利于控制晚期前列腺癌病情。PADAM是正常中老男性因體內(nèi)雄性激素減少，達到去勢水平從而出現(xiàn)的一系列癥狀，本研究結(jié)果顯示，治療組體能癥狀、血管舒縮癥狀、精神心理癥狀評分及總分明顯降低，證明苗藥酢漿草組方能夠有效緩解內(nèi)分泌治療的不適癥狀。

綜上所述，苗藥酢漿草組方聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療晚期前列腺癌可緩解病情，控制疾病進展，提高患者的生活質(zhì)量。但本研究病例數(shù)少，研究結(jié)論有待大樣本證實，且遠期療效有待追蹤觀察。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。