益氣活血解毒方輔助治療膿毒癥凝血功能障礙療效及對(duì)PCT、CRP水平的影響

刁冰冰，梁 群

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

膿毒癥是指宿主對(duì)感染反應(yīng)失控導(dǎo)致的器官功能障礙綜合征，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、氣促、心慌及精神狀態(tài)改變等，嚴(yán)重者可致多器官功能障礙，病死率非常高[1]。受眾多炎性因子刺激的影響，膿毒癥患者機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)被激活，進(jìn)而啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)微血栓形成，促凝-抗凝失衡，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，引發(fā)凝血功能障礙[2]。臨床研究表明，幾乎全部膿毒癥患者在病情進(jìn)展中伴有凝血功能紊亂，凝血功能障礙與膿毒癥病程發(fā)展及臨床預(yù)后有著十分密切的關(guān)聯(lián)[3-4]。近年來隨著抗感染治療與器官功能支持治療的進(jìn)步，膿毒癥的預(yù)后獲得一定改善，但因本病發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，膿毒癥患者的病死率仍居高不下，如何提高膿毒癥的救治率成為危重醫(yī)學(xué)面對(duì)的重大難題。中醫(yī)藥治療膿毒癥擅長(zhǎng)從整體辨證角度出發(fā)，對(duì)膿毒癥多病理環(huán)節(jié)進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為正氣虧虛、毒邪內(nèi)侵、脈絡(luò)阻滯是導(dǎo)致膿毒癥凝血功能障礙的重要病機(jī)，治療時(shí)應(yīng)兼顧益氣扶正、解毒清熱、通絡(luò)化瘀。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)益氣活血解毒法可明顯減輕膿毒癥急性肺損傷大鼠的炎癥反應(yīng)，改善免疫功能及凝血功能[5]。本研究從臨床角度觀察了益氣活血解毒法對(duì)膿毒癥凝血功能障礙患者凝血功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)的影響，旨在為該法治療膿毒癥及并發(fā)癥提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者參考《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]明確診斷為膿毒癥：高度疑似或已經(jīng)確診感染；序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(SOFA)≥2分。②參考“ISTH 指南《膿毒癥相關(guān)凝血障礙以及彌散性血管內(nèi)凝血的診斷和管理(2019)》述評(píng)”[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為膿毒癥凝血功能障礙：SOFA評(píng)分≥2分；血小板計(jì)數(shù)(Plt)≤150×109/L；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)≥1.2。③參照《從“菌毒并治”到“四證四法”-關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療多器官功能障礙綜合征辨證思路的深入與完善》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]辨證為氣虛證兼毒熱證兼血瘀證，氣虛證：氣短，懶言，乏力，自汗，舌淡，脈細(xì)；毒熱證：高熱，急躁易怒，面目紅，黃痰黏稠，口舌干燥，甚至意識(shí)模糊，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈數(shù)；血瘀證：高熱，口鼻出血，咯血，固定性壓痛，尿血或便血，瘀斑瘀點(diǎn)等多部位出血，舌質(zhì)紫暗，脈沉緊、澀或滑數(shù)、澀。④患者年齡18～75歲。⑤患者對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 合并血栓栓塞性疾病或血液疾病者；合并胃腸功能障礙、腫瘤、重要臟器出血、精神疾病者；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；膿毒癥發(fā)病前有凝血功能障礙者；近期使用免疫調(diào)節(jié)劑治療或合并免疫系統(tǒng)疾病者；入院治療48 h內(nèi)死亡者；過敏體質(zhì)者；妊娠、哺乳期者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(KY2017-006)，選擇2021年4月—2022年4月該院收治的60例膿毒癥凝血功能障礙患者進(jìn)行研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組30例，男18例，女12例；年齡26～72(62.3±4.1)歲；原發(fā)疾?。悍尾扛腥?7例，腹腔感染10例，重癥胰腺炎7例。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡26～73(62.5±4.0)歲；原發(fā)疾?。悍尾扛腥?6例，腹腔感染6例，重癥胰腺炎8例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，2組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 對(duì)照組接受常規(guī)西醫(yī)治療：①入院3 h內(nèi)予晶體液治療，30 mL/kg；②確診后，經(jīng)驗(yàn)性選擇廣譜抗生素，后根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整藥物；③經(jīng)液體復(fù)蘇后體內(nèi)循環(huán)仍失穩(wěn)者給予去甲腎上腺素等升壓藥物治療；④予循環(huán)、呼吸、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血解毒方治療，組方：水牛角30 g，生地黃、黃芪、黨參各15 g，玄參、知母、生石膏(先煎)各10 g，赤芍、梔子、牡丹皮、黃芩、連翹各9 g，鮮竹葉、黃連、甘草各6 g。統(tǒng)一由我院中藥房煎煮，收汁200 mL，早晚內(nèi)服或鼻飼，2組均治療7 d。

1.5觀察指標(biāo) ①SOFA評(píng)分：SOFA量表分別對(duì)患者循環(huán)、肝、凝血、呼吸、腎臟、神經(jīng)6部分進(jìn)行評(píng)估，每部分分值0～4分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)示患者病情越重。②急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分：量表包括急性生理評(píng)分、慢性健康評(píng)分及年齡評(píng)分，量表總分71分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)示患者病情越重。③膿毒癥相關(guān)凝血病(SIC)評(píng)分：參照國(guó)際血栓和止血協(xié)會(huì)于2017年提出的SIC評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)由器官功能障礙、凝血酶原時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)三部分組成，評(píng)分≥4分表示彌散性血管內(nèi)凝血呈陽性。④凝血功能指標(biāo)：采集患者血液標(biāo)本，離心處理取上清液備用，使用血球儀BC6000檢測(cè)Plt，使用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)纖維蛋白原(Fbg)、D-二聚體(D-D)水平及凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，所有操作均由我院檢驗(yàn)科醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格按操作規(guī)定進(jìn)行。⑤PCT、CRP水平：采集患者血液標(biāo)本，離心處理取上清液備用，使用電化學(xué)法檢測(cè)PCT水平，使用免疫比濁法檢測(cè)CRP水平。⑥臨床療效：根據(jù)癥狀體征和中醫(yī)癥狀評(píng)分評(píng)定2組療效。中醫(yī)癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中毒熱證、血瘀證部分賦分，高熱、急躁易怒、固定性壓痛、皮膚瘀斑各項(xiàng)癥狀的評(píng)分之和為總積分，每項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度劃分為無(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)。治愈：高熱、急躁易怒、固定性壓痛、皮膚瘀斑等癥狀體征消失，中醫(yī)癥狀積分降低≥90%；顯效：高熱、急躁易怒、固定性壓痛、皮膚瘀斑等臨床癥狀體征均明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分降低70%～89%；有效：高熱、急躁易怒、固定性壓痛、皮膚瘀斑等臨床癥狀、體征有所緩解，中醫(yī)癥狀積分降低30%～69%；無效：高熱、急躁易怒、固定性壓痛、皮膚瘀斑等臨床癥狀體征無任何改變，中醫(yī)癥狀積分降低<29%。治愈+顯效+有效=總有效。⑦安全性：監(jiān)測(cè)患者肝腎功能、大便常規(guī)、尿常規(guī)、血常規(guī)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及SIC評(píng)分比較 2組治療7 d后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIC評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組膿毒癥凝血功能障礙患者治療前后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及SIC評(píng)分比較分)

2.22組凝血功能指標(biāo)比較 2組治療7 d后Plt計(jì)數(shù)均明顯增加(P均<0.05)，F(xiàn)bg、D-D水平均明顯降低(P均<0.05)，PT、APTT均明顯縮短(P均<0.05)；且觀察組Plt計(jì)數(shù)明顯多于對(duì)照組(P均<0.05)，F(xiàn)bg、D-D水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，PT、APTT明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組膿毒癥凝血功能障礙患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

組別例數(shù)D-D/(mg/L)治療前治療7 d后APTT/s治療前治療7 d后觀察組302.15±0.310.68±0.28①②48.87±4.5232.56±3.39①②對(duì)照組302.17±0.330.95±0.35①48.91±4.5539.07±3.42①

2.32組PCT、CRP水平比較 2組治療7 d后PCT、CRP水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組膿毒癥凝血功能障礙患者治療前后PCT、CRP水平比較

2.42組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組膿毒癥凝血功能障礙患者治療7 d后臨床療效比較 例(%)

2.52組治療安全性比較 2組治療后肝腎功能、大便常規(guī)、尿常規(guī)、血常規(guī)等均未見異常，亦未見明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

膿毒癥病情十分兇險(xiǎn)，易發(fā)展成感染性休克，甚至引發(fā)多器官功能障礙綜合征，是亟待解決的重大醫(yī)學(xué)難題[10]。膿毒癥患者凝血功能障礙的發(fā)生率為50%～70%，且其中約35%的患者會(huì)繼發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的重要危險(xiǎn)因素之一[11]。目前研究表明，膿毒癥合并凝血功能障礙的病理生理機(jī)制主要涉及凝血系統(tǒng)活化、纖溶系統(tǒng)激活、纖維蛋白過量生成、血管內(nèi)皮功能受損及炎癥反應(yīng)損傷等[12]。炎癥反應(yīng)損傷是誘發(fā)膿毒癥臟器功能損傷的重要機(jī)制之一，多種炎性介質(zhì)激活凝血系統(tǒng)和引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，形成凝血-炎癥交叉反應(yīng)，會(huì)不斷損傷血管內(nèi)皮功能，啟動(dòng)凝血反應(yīng)，引發(fā)外周循環(huán)紊亂，導(dǎo)致器官發(fā)生不可逆性功能障礙[13]。PCT是一種降鈣素前體蛋白物質(zhì)，正常生理情況下因其含量極低而不易被檢測(cè)到，當(dāng)發(fā)生膿毒癥后，促炎性因子水平在內(nèi)毒素作用下出現(xiàn)明顯升高，PCT基因Calc-1被激活，PCT作為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一員被大量釋放入血，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。PCT水平升高后引起降鈣素水平升高，血液中鈣離子濃度降低，凝血致活酶活性下降，凝血酶原活化受阻，纖維蛋白原不能轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，進(jìn)而阻斷凝血過程，故膿血癥患者PCT水平升高的同時(shí)會(huì)伴隨凝血功能下降[14]。CRP是一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，其水平升高常預(yù)示患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，其能夠上調(diào)眾多生物活性因子，激活機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)，誘發(fā)血栓形成[15]。在膿毒癥凝血障礙早期及時(shí)解除凝血功能紊亂狀態(tài)有助于延緩病情發(fā)展，減少?gòu)浬⑿匝軆?nèi)凝血發(fā)生。但目前臨床針對(duì)膿毒癥凝血障礙使用的幾種抗凝劑均未取得理想療效，且針對(duì)本病是否使用抗凝藥物以及何時(shí)使用尚存在較大爭(zhēng)議。

中醫(yī)學(xué)依據(jù)膿毒癥的臨床表現(xiàn)，將其歸屬為“溫毒”“外感熱病”“疽毒內(nèi)陷”等疾病范疇，膿毒癥凝血功能障礙則根據(jù)患者表現(xiàn)出的肌膚不規(guī)則或散在瘀斑、發(fā)紺、便血、口鼻出血、血尿等，將其歸屬為“血衃”范疇[16]。膿毒癥基本病機(jī)為外感六淫毒邪，毒邪侵犯機(jī)體后激發(fā)人體正氣抵抗病邪，從而導(dǎo)致內(nèi)熱熾盛。熱灼津液、灼傷血脈，并耗損正氣，正邪紛爭(zhēng)，虛實(shí)錯(cuò)雜。膿毒癥病程初期以實(shí)證為主，表現(xiàn)為正盛邪亦盛，隨著病情發(fā)展表現(xiàn)出虛實(shí)夾雜，極盛期表現(xiàn)為正衰邪盛，最終發(fā)展為臟器衰竭?；颊咭蛘龤馓澨摚拘皟?nèi)蘊(yùn)，熱毒內(nèi)盛，內(nèi)陷營(yíng)血，導(dǎo)致瘀血、毒熱等阻于脈絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，引起凝血障礙。正虛毒損、瘀滯絡(luò)脈是膿毒癥凝血功能障礙的基本病機(jī)，治宜益氣扶正、解毒清熱、通絡(luò)化瘀。本研究使用的益氣活血解毒方中，水牛角、牡丹皮、赤芍共為君藥，水牛角可清熱解毒涼血；赤芍可涼血散瘀清熱；牡丹皮可活血清熱；三藥合用，能大大增強(qiáng)活血解毒之功。黨參、黃芪為臣藥，二藥配伍彰顯益氣固表、清熱解毒之功。生地黃、玄參、知母、生石膏、梔子、黃芩、連翹、鮮竹葉、黃連共為佐藥，生地黃有清熱涼血、滋陰補(bǔ)腎之功；玄參清熱滋陰、瀉火解毒；鮮竹葉、生石膏、知母、黃芩、黃連可清熱解毒；梔子可解毒涼血；連翹清熱解毒、消腫散結(jié)；以上佐藥相伍，彰顯清熱解毒、益氣養(yǎng)陰之功。甘草調(diào)和諸藥，用作方中使藥。全方相互配伍，攻補(bǔ)兼施，氣血兼顧，能夠促使氣行有常，血運(yùn)流暢，共奏益氣扶正、解毒清熱、通絡(luò)化瘀之功。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，牡丹皮能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力[17]；赤芍有效成分具有降低血液黏度、改善血小板功能及延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間的作用[18]；玄參有效成分具有抗炎、抑菌、抗氧化、舒張血管的作用[19]；知母具有解熱、抗炎作用[20]；梔子具有抗炎、抗感染、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫力的作用[21]；連翹中揮發(fā)油成分具有顯著的抗炎、解熱、抗氧化、抑菌作用[22]。

本研究中觀察組患者治療7 d后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIC評(píng)分及Fib、D-D、PCT、CRP水平較對(duì)照組低，PT、APTT較對(duì)照組短，Plt計(jì)數(shù)及臨床總有效率較對(duì)照組高，治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。提示益氣活血解毒方輔助治療膿毒癥凝血功能障礙可更有效控制病情，抑制炎癥反應(yīng)，改善凝血功能，且安全。但本研究病例數(shù)少，研究結(jié)論可能存在偏倚；研究未統(tǒng)計(jì)遠(yuǎn)期病死率，是否對(duì)病死率有影響尚待證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。