基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的用藥規(guī)律

王夢(mèng)琦，勞慧敏,王興麗，李麗博，劉宣妤，陳夢(mèng)琦

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2. 山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250013；3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011)

支氣管哮喘是小兒時(shí)期常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等，常在夜間和(或)凌晨發(fā)作或加劇。其按臨床表現(xiàn)和肺功能可分成急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期[1]。流行病學(xué)表明，哮喘的發(fā)病率較高，其峰值出現(xiàn)在5歲之前，而且哮喘的患病率和傷殘調(diào)整生命年(DALYs)的峰值出現(xiàn)在0～14歲之間[2-3]。由此可見(jiàn)，小兒哮喘十分常見(jiàn)，且給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在治療哮喘慢性持續(xù)期方面優(yōu)勢(shì)顯著，可以有效提高患者的生活質(zhì)量[4]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)小兒哮喘慢性持續(xù)期的組方用藥規(guī)律，旨在為該病的臨床用藥提供借鑒。

1 資料和方法

1.1資料來(lái)源 采用文獻(xiàn)調(diào)查法，運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)從2004年1月1日—2021年11月20日公開(kāi)發(fā)表的中醫(yī)治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的文獻(xiàn)。

1.2檢索方法

1.2.1檢索詞 ①哮喘慢性持續(xù)期、哮喘間歇期、哮喘分期、哮喘；②兒童、小兒；③中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥、中成藥、中草藥；以①AND②AND③為檢索式。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) 采用中藥內(nèi)服法治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的文獻(xiàn)。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①處方中藥物組成不明確或保密的文獻(xiàn)；②同一中藥處方的文獻(xiàn)僅選取1篇；③排除中成藥組成中包含西藥成分的文獻(xiàn)；④排除推拿、敷貼等采用中醫(yī)外治法的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)收集整理，共納入文獻(xiàn)81篇，中藥方劑105首，中藥171味。

1.2.4數(shù)據(jù)處理與錄入 ①藥物的命名和性味歸經(jīng)采用《中華人民共和國(guó)藥典》、《中藥大辭典》、《中華本草》統(tǒng)一處理，有利于統(tǒng)計(jì)；如江剪刀草統(tǒng)一為蔊菜，生龍骨統(tǒng)一為龍骨等。②對(duì)同一藥物的不同炮制方法也分別錄入，如半夏、姜半夏、法半夏等。③將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的藥物規(guī)范化處理后錄入Microsoft Excel。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Microsoft Excel對(duì)中藥進(jìn)行頻數(shù)分析和氣味歸經(jīng)分析，分別采用SPSS 23.0和SPSS Modeler 18.0對(duì)中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析、因子分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié) 果

2.1藥物頻數(shù)分析 共納入方劑105首，中藥171味，用藥頻率為1 015次，使用頻次≥12次的藥物有29味，累計(jì)使用596次，貢獻(xiàn)百分比為58.72%。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)治療小兒哮喘慢性持續(xù)期用藥頻數(shù)≥12次的核心藥

2.2氣味、歸經(jīng)分析 對(duì)171味藥物的氣味和歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)分析，顯示四氣以溫性藥和寒性藥居多，五味以甘為主，藥物歸經(jīng)主要入肺經(jīng)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的171味中藥四氣、五味分布圖

圖2 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的171味藥物歸經(jīng)分布圖

2.3藥物聚類(lèi)分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中頻次≥12次的29味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。根據(jù)聚類(lèi)分析圖，取類(lèi)間距離為18，得到14類(lèi)藥物組合，見(jiàn)表2。

表2 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的使用頻次≥12次的29味核心藥物聚類(lèi)分析結(jié)果

圖3 核心藥物聚類(lèi)分析圖

2.4藥物因子分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中頻次≥12次的29味藥物降維，進(jìn)行因子分析。經(jīng)檢驗(yàn)，KMO的統(tǒng)計(jì)量>0.5，Bartlett球形檢驗(yàn)P<0.05，提示可以進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法，進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，當(dāng)特征值大于1時(shí)，累計(jì)貢獻(xiàn)率為71.724。提取出載荷系數(shù)大于0.5的中藥變量組成公因子，一共提取出11個(gè)公因子。對(duì)提取出的11個(gè)公因子進(jìn)行討論分析，總結(jié)出藥物功效，其中甘草、法半夏的因子載荷為負(fù)值，五味子、紫蘇子的因子載荷未超過(guò)0.5，故不參與分析。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的使用頻次≥12次的29味核心藥物因子分析結(jié)果

2.5藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 以數(shù)據(jù)庫(kù)中的全部藥物作為對(duì)象，進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。使用SPSS Modeler 18.0的Apriori建模進(jìn)一步挖掘中藥之間的潛在聯(lián)系，設(shè)置支持度為10%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5等條件，共得到潛在藥對(duì)組合13組，其中置信度最高為茯苓-炙甘草和陳皮，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4，建立網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖4。

圖4 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期藥物關(guān)聯(lián)可視化(頻數(shù)≥12次)圖

表4 治療小兒哮喘慢性持續(xù)期的171味藥物之間的關(guān)聯(lián)分析

3 討 論

《證治匯補(bǔ)·哮病》曰:“哮即痰喘之久而常發(fā)者，因內(nèi)有壅塞之氣，外有非時(shí)之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病。”由此可見(jiàn)，中醫(yī)認(rèn)為在哮喘發(fā)病的各個(gè)階段痰邪內(nèi)伏是夙根。痰邪的生成，現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為與患兒的體質(zhì)有關(guān)。哮喘患兒多為先天稟賦不足，肺、脾、腎三臟虛損，致使水液代謝失常，釀痰生濕[5]。專(zhuān)家調(diào)查問(wèn)卷顯示，在兒童哮喘慢性持續(xù)期常見(jiàn)的證型有脾虛痰實(shí)型和肺虛痰實(shí)型，其次為肺脾氣虛型、痰熱內(nèi)蘊(yùn)型[6]。在西醫(yī)分期中，哮喘慢性持續(xù)期是指近3個(gè)月內(nèi)不同頻度或程度地出現(xiàn)喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀[7]。

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，四氣以溫性藥最多，寒性藥次之；五味以甘為主，苦、辛次之；藥物主要?dú)w肺經(jīng)。“病痰飲水者，常以溫藥和之”，因此在臨床上常用溫藥溫散痰飲、溫陽(yáng)化氣。痰飲壅滯于肺，常郁而化熱，故以寒藥清熱涼血。哮喘多虛，常以甘藥補(bǔ)益和中。辛能發(fā)表行散，苦能降泄燥濕，辛開(kāi)苦降，可宣肺利氣，祛邪外出，豁痰開(kāi)壅，降逆平喘。二者多合用，使得辛開(kāi)無(wú)劫陰之弊，苦泄無(wú)礙陽(yáng)之害[8]。

本研究對(duì)高頻藥物進(jìn)行了聚類(lèi)分析和因子分析，共得到14個(gè)聚類(lèi)和11個(gè)公因子。二者的結(jié)果具有高度相似性，值得我們深入探析。因C1與F2、C3與F5、C4與F4、C6與F1、C8與F8、C10與F3、C12與F6等的組成基本類(lèi)似，故對(duì)其相似臨床配伍意義不再分開(kāi)表述。①C1、C2、F2:款冬花與紫菀一宣一降，調(diào)理肺氣，五味子收斂肺氣，以防肺氣宣降太過(guò)。三藥并用，使得肺主宣降的功能恢復(fù)如常。生姜降逆化飲，大棗補(bǔ)中益氣。此五味中藥為射干麻黃湯的組成藥物，主治痰飲郁肺。②C3、C4:為定喘湯的組成藥物，麻黃宣肺平喘，苦杏仁、紫蘇子、款

冬花降氣化痰，桑白皮、黃芩清瀉肺熱，宜用于內(nèi)有痰熱的患兒。③C6、C7:熟地黃、山茱萸、山藥為六味地黃丸中的“三補(bǔ)”藥，可滋補(bǔ)肝、腎、脾陰；麥冬、太子參可養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺。痰邪郁里化熱，傷津耗氣，故以滋陰藥對(duì)癥治療。④C10、C8：黃芪、白術(shù)、防風(fēng)組成玉屏風(fēng)散，主治衛(wèi)氣不固證。衛(wèi)氣是精微物質(zhì)，本于脾胃。它與呼吸相輔相成，關(guān)系密切。營(yíng)衛(wèi)之氣上注于肺，與清氣合成宗氣，“成為呼吸循環(huán)之動(dòng)力”；肺以衛(wèi)氣為用，通過(guò)“溫分肉”來(lái)推動(dòng)呼吸。同時(shí)，衛(wèi)氣也借助呼吸布散于周身[9-10]。哮喘慢性持續(xù)期時(shí)，正氣虧虛，衛(wèi)氣失于固護(hù)，外邪易乘虛而入，引動(dòng)內(nèi)邪，進(jìn)而壅阻肺道，出現(xiàn)喘息、氣促、胸悶等癥狀。玉屏風(fēng)散中君藥為黃芪，能“補(bǔ)三焦而實(shí)衛(wèi)”；白術(shù)為臣藥，可“健脾胃、溫分肉”；佐以防風(fēng)走表而散風(fēng)邪[11]。三者合用，有固表不留邪、祛邪不傷正之意，使得營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，呼吸狀況改善，喘平。此外，C1生姜與大棗、C8白芍與桂枝皆為桂枝湯的組成藥物，均有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功。桂枝、生姜入肺衛(wèi)，白芍、大棗入營(yíng)血，可扶衛(wèi)益陰，正如《醫(yī)宗金鑒》云:“以桂芍之相須，姜棗之相得，籍甘草之調(diào)和，陽(yáng)表陰里，氣衛(wèi)營(yíng)血，并行而不悖，是則剛?cè)嵯酀?jì)?！盵12-13]⑤C11:地龍咸寒降泄，具有清肺平喘、通經(jīng)活絡(luò)的功效。哮喘患兒痰邪內(nèi)伏于肺，日久阻滯氣機(jī)，氣滯則血瘀。《血證論》言“瘀血乘肺，咳逆喘促”，指出瘀血阻絡(luò)后，肺的功能會(huì)進(jìn)一步受到影響[14]。此外，“津血同源、痰瘀同源”，瘀血亦可化痰，二者相互搏結(jié)，病情進(jìn)一步加重?！疤叼龌ソY(jié)”是小兒哮喘遷延不愈的一個(gè)重要因素[15-16]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，地龍具有平喘化痰止咳、抑制血小板聚集的功用[17]。故臨床用藥常加地龍。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在治療小兒哮喘慢性持續(xù)期方面，常用關(guān)聯(lián)包括陳皮-半夏和茯苓、苦杏仁-桑白皮、茯苓-半夏和陳皮、陳皮-甘草和茯苓、黃芪-防風(fēng)、生姜-大棗、茯苓-黃芪和陳皮、五味子-細(xì)辛。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與聚類(lèi)分析、因子分析結(jié)果呈現(xiàn)一定相似度。①陳皮、半夏、茯苓、甘草是二陳湯的主要構(gòu)成藥物。此方具有健脾化痰、和中理氣的功用，方中半夏化痰，陳皮理氣，茯苓滲濕，甘草和中[18]?！岸悳翁抵疁?zhǔn)繩也”，可針對(duì)哮喘慢性持續(xù)期痰邪內(nèi)伏發(fā)揮良好功效。此外，現(xiàn)代藥理研究表明，二陳湯中含有L-麻黃堿、柚皮苷、茯苓多糖、三萜等多種化合物，具有止咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[19-20]。茯苓配以黃芪，可加強(qiáng)健脾祛濕的功效。②五味子酸澀收斂，細(xì)辛辛散溫通，二者一斂一散，相互制約，具有止咳平喘的功效。

綜上，中醫(yī)藥治療小兒哮喘慢性持續(xù)期以扶正補(bǔ)虛、化痰平喘為主，兼顧養(yǎng)陰活絡(luò)，為本病的臨床診治提供了一定的依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。